抗癌免疫新機(jī)制！《細(xì)胞》子刊揭示加強(qiáng)抗PD-1療效新策略
2024-09-02 點(diǎn)擊量：628
抑癌基因PTEN是腫瘤中最常失活的腫瘤抑制因子之一，其功能的喪失可以導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生與惡性進(jìn)展。多項(xiàng)研究表明，PTEN的缺失或失活突變可促使腫瘤呈現(xiàn)免疫抑制的狀態(tài)。然而，PTEN如何調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的潛在機(jī)制仍是未解之謎，限制了靶向PTEN的腫瘤治療的發(fā)展。日前，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室沈少明研究員和海南醫(yī)科大學(xué)陳國(guó)強(qiáng)院士合作領(lǐng)銜在《細(xì)胞》子刊Developmental Cell發(fā)表論文，揭示了PTEN可通過(guò)非經(jīng)典蛋白分泌通路以可溶形式分泌到細(xì)胞外，并通過(guò)重編程腫瘤免疫微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤免疫的激活與腫瘤抑制。這項(xiàng)研究不僅確定了PTEN作為細(xì)胞因子在免疫激活和腫瘤抑制中發(fā)揮作用，還證明了在癌癥免疫療法中細(xì)胞外給予PTEN的治療潛力。
近十年來(lái)，陳國(guó)強(qiáng)院士團(tuán)隊(duì)一直致力于PTEN的研究，在PTEN的翻譯后修飾、核PTEN和PTEN變異體的功能研究方面取得系列成果。而研究人員在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)，各種細(xì)胞系的培養(yǎng)上清液中存在PTEN蛋白。通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，研究人員最終證實(shí)，跨膜emp24結(jié)構(gòu)域蛋白10（TMED10）是介導(dǎo)PTEN分泌到細(xì)胞外的分泌通道，并且在此過(guò)程中TMED10識(shí)別在物種間高度保守的PTEN蛋白的274位的色氨酸（W274）。隨后的實(shí)驗(yàn)通過(guò)多種腫瘤模型揭示，這些胞外PTEN主要來(lái)源于腫瘤細(xì)胞，并且發(fā)揮腫瘤抑制作用。研究人員直接瘤內(nèi)注射體外重組的PTEN蛋白，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)注射PTEN的半衰期約為7小時(shí)，并表現(xiàn)出劑量依賴性的腫瘤抑制作用，且與PTEN經(jīng)典的磷酸酶活性無(wú)關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，分泌PTEN的腫瘤抑制功能依賴腫瘤免疫微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs），并導(dǎo)致TAMs從免疫抑制表型（M2）重編程為促炎表型（M1）。重編程的TAMs進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中的CD8+ T細(xì)胞與NK細(xì)胞的抗腫瘤功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的抑制。為了闡明PTEN導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)從包含1920個(gè)跨膜蛋白的文庫(kù)中，篩選出了候選基因PLXDC2。該基因編碼的PLXDC2蛋白在巨噬細(xì)胞表面特異性表達(dá)，但不在中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞或NK細(xì)胞中表達(dá)。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)和骨髓特異性Plxdc2缺失小鼠證實(shí)，PLXDC2屬于PTEN受體，而胞外PTEN通過(guò)結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的PLXDC2激活JAK2-STAT1信號(hào)通路，進(jìn)而介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤免疫并抑制腫瘤生長(zhǎng)。
▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）鑒于M2樣TAMs已被證明可以對(duì)各種治療藥物產(chǎn)生治療耐藥性，包括像PD-1阻斷劑等免疫治療，因此研究人員嘗試施加PTEN重新激活TAMs。相比PTEN或抗PD-1抗體單藥治療，聯(lián)合治療的效果更為顯著。值得注意的是，PD-1阻斷并不影響TIFs、淋巴結(jié)或血液中的胞外PTEN的水平，但PTEN治療提高了體內(nèi)抗PD-1治療的療效。綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)PTEN發(fā)揮細(xì)胞因子樣作用，通過(guò)非經(jīng)典分泌通路分泌至細(xì)胞外，與腫瘤免疫微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞表面PLXDC2結(jié)合，經(jīng)PTEN-PLXDC2-JAK2-STAT1軸線重編程腫瘤免疫微環(huán)境，抑制腫瘤進(jìn)展。這一成果獲得了期刊評(píng)審人的高度評(píng)價(jià)，指出該項(xiàng)研究“在揭示PTEN在動(dòng)態(tài)的腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜作用方面邁出了重要的一步，特別是它在癌癥免疫治療的應(yīng)用。值得注意的是，這項(xiàng)研究揭示了PTEN和PLXDC2之間的一種全新的相互作用，闡明了以前未被探索的腫瘤內(nèi)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。此外，該研究還顯示PTEN能夠加強(qiáng)抗PD-1治療效應(yīng)，強(qiáng)調(diào)了其誘人的臨床意義?！?/span>
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院博士后張鋮，博士研究生馬鴻明、沈嘉明和助理研究員武帥為該研究論文共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院院士、腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、海南醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)陳國(guó)強(qiáng)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院衰老與組織修復(fù)研究院研究員沈少明為共同通訊作者。
[1] Zhang et al., Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression, Developmental Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.08.003
