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外泌體在糖尿病8大并發(fā)癥中的應(yīng)用

2024-09-02 點(diǎn)擊量：628

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，主要由胰島素分泌、胰島素作用或兩者兼有的缺陷引起。長期慢性高血糖可導(dǎo)致糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，造成不同器官的損傷、功能障礙和衰竭。然而，傳統(tǒng)的胰島素和口服藥物治療只能治療癥狀，而不能延緩胰腺β細(xì)胞的逐漸衰竭或防止糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞因其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能和再生作用而受到廣泛關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體 (MSC-Exos) 已被提議作為一種治療糖尿病患者的新方法，因?yàn)樗鼈円驯蛔C明比間充質(zhì)干細(xì)胞更有效。

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊Front Endocrinol (Lausanne)上發(fā)表了題為The roles of mesenchymal stem cell-derived exosomes in diabetes mellitus and its related complications（間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥中的作用）的綜述報(bào)告（下圖）。

圖：文獻(xiàn)截圖，該報(bào)告原文為英文“干細(xì)胞與外泌體”公眾號團(tuán)隊(duì)編譯整理如下：

糖尿?。―M）是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。它主要分為1型糖尿病（T1DM），其發(fā)生原因是胰腺β細(xì)胞（β細(xì)胞）的自身免疫性破壞導(dǎo)致胰島素分泌絕對不足。此外，2型糖尿?。═2DM）是由胰島素抵抗或胰島β細(xì)胞功能障礙引起的。

糖尿病已成為第九大致死原因，過去30年中糖尿病患者總數(shù)增加了四倍。目前，全球有超過4.4億人受到糖尿病的影響，大約每10個(gè)成年人中就有1個(gè)患有糖尿病，其中2型糖尿病占90%。

長期慢性高血糖可導(dǎo)致糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，造成眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等多個(gè)器官和組織的損害、功能障礙和衰竭。大多數(shù) 2 型糖尿病患者至少患有其中一種并發(fā)癥，心血管并發(fā)癥是最常見的死亡原因。同時(shí)，1 型糖尿病與各種微血管和大血管并發(fā)癥密切相關(guān)?；疾÷实纳仙蛧?yán)重并發(fā)癥使糖尿病成為嚴(yán)重危害公眾健康的巨大挑戰(zhàn)。

注射胰島素和口服降糖藥是治療糖尿病的傳統(tǒng)方法。然而，這些治療方法無法減緩胰腺β細(xì)胞的逐漸衰竭，也無法防止糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)。

最近，研究人員將間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法作為糖尿病患者的潛在治療選擇。MSC 是基質(zhì)干細(xì)胞的異質(zhì)性亞群，可以從各種組織中分離出來，包括臍帶、羊水、經(jīng)血、骨髓、脂肪組織等。MSC 表現(xiàn)出自我更新和多譜系分化的潛力，包括中胚層譜系，例如脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等。

近年來，MSC 因其免疫調(diào)節(jié)、旁分泌和轉(zhuǎn)分化調(diào)節(jié)功能而成為最有希望的移植細(xì)胞來源。新興研究報(bào)告稱，MSC 在治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥方面至關(guān)重要。越來越多的證據(jù)表明，MSC 主要通過旁分泌機(jī)制發(fā)揮治療作用，這促使人們廣泛研究間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體( MSC - Exos )已被證明在治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥方面與 MSC 一樣有效。在一些研究中，與親本細(xì)胞相比， MSC-Exos 在治療 1 型糖尿病方面表現(xiàn)出更好的治療和再生效果。

此外，外泌體比 MSCs 更容易維持，是一種更安全的無細(xì)胞外泌體療法，并可以克服MSCs移植的上述缺點(diǎn)，且具有良好的治療效果和安全性，使其成為治療糖尿病及其并發(fā)癥的新策略。

外泌體在糖尿病8大并發(fā)癥中的應(yīng)用

1.外泌體與 2 型糖尿病和胰島素抵抗

2型糖尿病占糖尿病患者的90%，其主要原因是外周胰島素抵抗、胰腺β細(xì)胞質(zhì)量損失和β細(xì)胞功能障礙。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）是脂肪和骨骼肌組織中的主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與2型糖尿病外周胰島素抵抗密切相關(guān)。GLUT4易位障礙和表達(dá)降低使骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取減少，加重胰島素抵抗。

研究證明人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體（HucMSC-Exos）明顯改善2型糖尿病的高血糖，恢復(fù)胰島素受體底物1和蛋白激酶B（酪氨酸位點(diǎn)）的磷酸化，促進(jìn)骨骼肌GLUT4的表達(dá)和膜易位。此外，HucMSC-Exos 可增加體內(nèi)糖原儲(chǔ)存，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，并通過恢復(fù) 2 型糖尿病的胰島素分泌來抑制 STZ 誘導(dǎo)的 β 細(xì)胞凋亡?？傊?，MSC-Exos 可以減輕胰島素敏感組織（如肝臟、肌肉和脂肪）中的胰島素抵抗，并恢復(fù) β 細(xì)胞的功能。

2.外泌體與糖尿病腎病

糖尿病腎病 (DKD) 是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是世界范圍內(nèi)終末期腎病的主要原因。DKD 發(fā)病機(jī)制涉及各種功能和結(jié)構(gòu)變化，包括血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、系膜細(xì)胞擴(kuò)張以及腎小球硬化和纖維化的發(fā)展。DKD 的主要臨床特征是持續(xù)性白蛋白尿，可進(jìn)一步發(fā)展為腎小球?yàn)V過率降低以及腎小管和間質(zhì)病變。

在糖尿病條件下，DKD 的幾乎所有腎臟常駐細(xì)胞都表現(xiàn)出自噬障礙。外泌體已被用于治療 DKD。據(jù)報(bào)道，外泌體通過上調(diào) mTOR 信號通路抑制的自噬功能來促進(jìn) DKD。多次注射外泌體可顯著改善 DKD 的腎功能，血清肌酐 (SCr)、血尿素氮 (BUN) 和尿白蛋白 (UALB) 水平顯著下降。注射還可減少系膜擴(kuò)張并改善腎臟纖維化。

3.外泌體和糖尿病足潰瘍

糖尿病足潰瘍 (DFU) 是導(dǎo)致下肢截肢的主要原因之一，嚴(yán)重者可危及生命。全球約有 6.3% 的糖尿病患者可能患上糖尿病足部疾病，其中 17% 和 5% 的患者在一年后分別需要小截肢和大截肢。糖尿病神經(jīng)病變和周圍血管疾病是 DFU 的主要原因。DFU 的發(fā)病機(jī)制是多因素的，其中神經(jīng)病變、缺血和感染是三大主要因素，可能與糖尿病骨骼疾病、創(chuàng)傷、足部生物力學(xué)和負(fù)重等其他因素相結(jié)合。DFU 中的慢性傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)生理過程，可分為止血、炎癥、增生和重塑四個(gè)階段。血管生成是決定糖尿病傷口愈合結(jié)果的關(guān)鍵。

多項(xiàng)研究表明，外泌體可以增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)糖尿病傷口愈合。外泌體主要通過促進(jìn)血管生成、增強(qiáng)上皮化和傷口閉合率以及改變 I/III 型膠原蛋白的比例來促進(jìn)傷口愈合。

4.外泌體與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR) 是一種嚴(yán)重且長期的視力損害疾病。DR 的特征是并發(fā)癥，例如微動(dòng)脈瘤、滲出物、出血、視網(wǎng)膜新生血管和視網(wǎng)膜水腫。由于 DR 被認(rèn)為是一種微血管疾病，臨床上已使用各種抗 VEGF 方法來預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)血管疾病，包括視網(wǎng)膜新生血管、玻璃體積血等。然而，抗 VEGF 藥物無法治療因視網(wǎng)膜缺血和變性導(dǎo)致的視力喪失?？?VEGF 藥物對治療早期 DR 也無效，盡管它們對晚期 DR 的有效性已被證實(shí)。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，抗 VEGF 也可能損害神經(jīng)元的存活和功能。

MSCs的治療效果主要?dú)w功于旁分泌產(chǎn)生的外泌體，其中MSC-Exos已被證明在眼部疾病模型中發(fā)揮有益作用。近年來，有研究報(bào)告稱MSC-Exos也能顯著改善DR。研究證明，外泌體可減輕糖尿病引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)元變性，抑制微血管疾病，還顯著減少糖尿病大鼠的神經(jīng)元細(xì)胞丟失和視網(wǎng)膜血管損傷。

5.外泌體與勃起功能障礙

勃起功能障礙是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，約 50% 的糖尿病男性在確診后 10 年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)勃起功能障礙。各種因素都可能導(dǎo)致糖尿病性勃起功能障礙 (DED)，包括高血糖、高血壓、高脂血癥、胰島素抵抗、雄激素缺乏以及血管和神經(jīng)元異常。內(nèi)皮功能障礙是 DED 的主要病理生理，其特征是內(nèi)皮無法產(chǎn)生血管舒張信使并維持血管舒張和血管穩(wěn)態(tài)。越來越多的證據(jù)表明，DED 是一種血管疾病。

研究證明外泌體具有促進(jìn)血管生成特性，以及它們可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、減少海綿體纖維化和恢復(fù)糖尿病勃起功能中的作用。這一作用改善了 DM 受損的神經(jīng)血管功能，抑制了炎癥因子的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了 DM 引起的 DED 狀況。

6.外泌體與糖尿病骨質(zhì)疏松癥

越來越多的證據(jù)表明血糖水平和骨代謝變化之間存在強(qiáng)烈的相互作用。骨愈合受損被認(rèn)為是與糖尿病相關(guān)的一個(gè)顯著并發(fā)癥。2 型糖尿病還會(huì)導(dǎo)致骨代謝變化、損害骨質(zhì)量、導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加和骨愈合受損。據(jù)報(bào)道，糖尿病患者骨折愈合時(shí)間延長了 87%。

多項(xiàng)研究表明，外泌體介導(dǎo) MSCs 促進(jìn)成骨的作用，并可能調(diào)節(jié)骨代謝。此外，MSCs-Exos 比 MSCs 在特定生理環(huán)境中的治療干預(yù)方面更穩(wěn)定。外泌體還能介導(dǎo) BMMSC 促成骨作用，在調(diào)節(jié)骨代謝方面具有良好的潛力。

7.外泌體與認(rèn)知障礙

糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙是一個(gè)全球性挑戰(zhàn)，流行病學(xué)研究報(bào)告顯示，糖尿病患者的癡呆發(fā)病率是非糖尿病患者的 2 至 3 倍。多種機(jī)制被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病相關(guān)癡呆的因素，包括糖代謝異常（如高血糖和低血糖）、胰島素作用異常（如胰島素缺乏和胰島素抵抗）、血管異常和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應(yīng)激。海馬神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷被認(rèn)為是糖尿病引起認(rèn)知障礙的最關(guān)鍵問題。

研究證明外泌體可改善糖尿病患者的學(xué)習(xí)和記憶障礙。還有報(bào)道稱外泌體不會(huì)增加神經(jīng)元的數(shù)量，但會(huì)抑制氧化應(yīng)激并增加突觸密度，同時(shí)抑制腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，從而恢復(fù)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管的異常超微結(jié)構(gòu)。

8.外泌體與周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變 (DPN) 是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一。到 2030 年，全球約有 5000 萬人將患有 DPN 。因此，迫切需要開發(fā)旨在改善 DPN 的有效療法。研究證明外泌體可顯著降低 DPN機(jī)械刺激閾值并增加了神經(jīng)傳導(dǎo)速度。組織病理學(xué)分析顯示，外泌體顯著增加了 FITC-葡聚糖灌注血管的密度，增加了表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的數(shù)量、髓鞘厚度和坐骨神經(jīng)的軸突直徑。外泌體還可以通過抑制 TLR4/NF-κB 通路和抑制促炎基因表達(dá)來減輕神經(jīng)血管功能障礙并促進(jìn) DPN 的功能恢復(fù)。值得注意的是，研究表明，與正常外泌體相比，過表達(dá)miR-146a 的外泌體可增強(qiáng) DPN 的治療效果。

總之，糖尿病是一種嚴(yán)重威脅全球公共衛(wèi)生的慢性疾病。外泌體在治療糖尿病方面已顯示出良好的效果，并可能在未來發(fā)展成為治療糖尿病及其并發(fā)癥的成功策略。