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目前用于治療的 NK 細胞的主要來源

2024-09-05 點擊量：606

臨床試驗表明，NK 細胞具有強大的抗腫瘤作用，且不會引起與 T 細胞治療相關的嚴重不良反應，例如移植物宿主?。?GvHD ）、神經毒性或細胞因子釋放綜合征。

近年來，癌癥免疫療法已成為主流，目前已有多種產品獲準用于臨床治療，并成為某些惡性腫瘤的標準治療方法。

嵌合抗原受體 (CAR)-T 細胞療法已證明對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療有顯著效果；然而，它們很復雜，目前制造成本高昂，并且會產生危及生命的不良事件，如細胞因子釋放綜合征 (CRS)。

目前 CAR-T 細胞療法的局限性激發(fā)了人們對具有更安全風險特征和更少制造限制的替代免疫治療方法的興趣。

自然殺傷 (NK) 細胞是一群具有強大抗病毒和抗腫瘤活性的免疫效應細胞；它們能夠迅速識別和殺死癌細胞，而無需事先刺激。

盡管 NK 細胞天生具有細胞毒性潛力，但越來越多的證據表明，對其進行改造可以更好地靶向腫瘤細胞、在宿主體內存活更長時間，并更適合抵抗惡劣的腫瘤微環(huán)境 (TME)，從而帶來額外的好處。

基于 NK 細胞的免疫療法允許開發(fā)同種異體現(xiàn)成產品，這些產品可能更便宜，并且對有需要的患者來說更容易獲得。

NK 細胞

癌癥是全球主要的公共衛(wèi)生問題，是美國僅次于心血管疾病的第二大死亡原因。盡管吸煙率的下降以及早期發(fā)現(xiàn)和治療的改善降低了某些惡性腫瘤（如非小細胞肺癌 (NSCLC)）的死亡率，但晚期惡性腫瘤患者的總體生存率仍然很低，這證實了對新型治療方案的需求。長期以來，癌癥的治療方案包括手術、放療和化療；但最近，一種新方法正在興起：癌癥免疫細胞療法。

人體免疫系統(tǒng)具有識別和阻止腫瘤進展的天然能力，通過多種免疫細胞和體液因子的協(xié)同作用，多種免疫療法應運而生。

自然殺傷 (NK) 細胞是一類具有強大抗病毒和抗腫瘤活性的免疫效應細胞，最近已成為癌癥免疫治療的候選細胞。NK 細胞的生物學特性有可能克服現(xiàn)有 CAR-T 細胞產品的一些局限性。例如，NK 細胞無需事先刺激即可識別和殺死腫瘤細胞。此外，NK 細胞的反應不受主要組織相容性復合體 (MHC) 限制，而是依賴于多個種系編碼受體的連接，這使得 CAR-NK 細胞即使在抗原丟失或下調的情況下也能識別和消滅腫瘤細胞。此外，多項臨床試驗表明，NK 細胞耐受性良好，可能比基于 T 細胞的療法更安全。

NK 細胞屬于第 1 組先天淋巴細胞 (ILC)，其特點是具有快速檢測和殺死異常細胞（如病毒感染細胞和癌細胞）的先天能力。NK細胞通過多種機制表現(xiàn)出強大的抗腫瘤反應，功能類似于細胞毒性 CD8 + T細胞。

目前用于治療的 NK 細胞來源

NK 細胞有多種來源，包括外周血 (PB)、臍帶血 (CB)、誘導多能干細胞（iPSC）和 NK 細胞系。下圖詳細描述了 NK 細胞的來源及其優(yōu)點和注意事項

圖：NK 細胞產品的來源。用于癌癥免疫治療的 NK 細胞可從外周血（自體或同種異體）、臍帶血、iPSC 和 NK 細胞系中獲得。分離的 NK 細胞經過基因工程改造和擴增。NK 細胞系在輸注前經過輻照。此圖是使用BioRender創(chuàng)建的。

1.外周血 (PB)、臍帶血 (CB)來源的NK細胞

由于患者通常接受過先前治療，因此獲得合適的自體 PB-NK 來源是一項挑戰(zhàn)，而 CB-NK 通常表現(xiàn)出幼稚表型，包括粘附分子（如 CD2、CD11a、CD18 和 CD62L）、CD16、KIR、穿孔素和顆粒酶 B 的表達較低，從而導致細胞毒性降低。

NK 細胞也可以來自臍帶血造血祖細胞 CD34 +細胞。然而，由于 PB 和 CB-NK 的異質性，這些來源存在產品標準化程度低的限制。使用現(xiàn)有技術對這些原代 NK 細胞進行基因改造仍然存在很大差異，導致難以開發(fā)一致且可重復的工程 NK 細胞。

2.NK 細胞系來源的NK細胞

盡管癌癥來源的 NK 細胞系 NK-92 可以克服上述挑戰(zhàn)，但通過輻射滅活有絲分裂的明顯安全要求對患者的潛在臨床使用產生了重大限制。與其他 NK 細胞療法相比，由于輸注后無法增殖，其抗腫瘤活性會隨著時間的推移而迅速降低。事實上，一項針對復發(fā)或難治性 AML 患者的 I 期研究中，NK-92 細胞被轉導為靶向 CD33 的 CAR，但未顯示出持久反應，部分原因是治療前進行輻射導致持久性和有效性較低。

3.iPSC 來源的NK細胞

相反，人類 iPSC 是細胞治療的來源，可通過既定方法進行基因工程改造，以均質和無限的方式無限擴增和生產，并可分化為 iNK 細胞。iPSC 衍生的 NK 細胞有固有的安全性考慮；事實上，鑒于 iPSC 可以無限增殖，需要仔細分析最終的 iNK 產品，以確保其不含殘留的 iPSC。這些優(yōu)勢可轉化為高度通用和標準化的現(xiàn)成 iNK 細胞療法，用于治療各種惡性腫瘤，并有可能在單細胞水平上進行多次精確編輯，以產生具有改進的持久性、腫瘤靶向性、歸巢和功能性的均質 NK 細胞產品資源庫。

圖：下一代 NK 細胞產品。下一代 NK 細胞產品屬性說明，具有更高的腫瘤靶向特異性、持久性、歸巢性、對腫瘤微環(huán)境的抵抗力以及隱身能力。該圖是使用BioRender創(chuàng)建的。

總之，NK 細胞具有許多特性，使其成為一種有前途的癌癥細胞治療策略。許多使用過繼轉移同種異體 NK 細胞的試驗已證明其具有良好的安全性，因此 NK 細胞療法的主要挑戰(zhàn)是將其療效提高到 CAR-T 細胞的預期水平。iPSC來源的工程化的 iNK 細胞提供了一種高度可擴展的現(xiàn)成細胞療法。用細胞因子信號傳導和免疫逃避模塊修改 iNK 細胞將促進其擴增和持久性，進一步提高這些療法的臨床益處。