在腫瘤微環(huán)境（TME）中，CD8+ T細(xì)胞能夠抑制腫瘤發(fā)展，但其不可避免地會(huì)走向耗竭，變得功能失調(diào)。氯化鈉（NaCl），俗稱食鹽，是各種生理過程不可或缺的化合物。其在調(diào)節(jié)滲透壓和維持體液平衡方面的重要性早已為人所知，而兩項(xiàng)最新研究顯示，NaCl能夠?qū)筎細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)腫瘤消退。2024年8月28日，Nature Immunology 期刊同期發(fā)表了兩篇研究論文，表明氯化鈉（NaCl）可增強(qiáng)人CD8+ T細(xì)胞的活化狀態(tài)和效應(yīng)功能，增強(qiáng)其腫瘤殺傷能力，因此可作為抗腫瘤免疫的正向調(diào)節(jié)因子，對(duì)腫瘤免疫治療具有潛在意義，例如通過氯化鈉預(yù)處理增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞活性。第一篇論文來自德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)，論文題為：Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity（腫瘤微環(huán)境中的氯化鈉可增強(qiáng)T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性和細(xì)胞毒性作用）CD8+ T細(xì)胞具有靶向腫瘤的活性，能夠產(chǎn)生強(qiáng)大的細(xì)胞毒性效應(yīng)反應(yīng)，這種效應(yīng)依賴于目標(biāo)特異性、強(qiáng)大的效應(yīng)功能和長期維持。腫瘤微環(huán)境（TME）通過限制T細(xì)胞的浸潤、損害T細(xì)胞的維持和抑制效應(yīng)功能來抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。最近的一些研究表明，外周離子可能在調(diào)節(jié)T細(xì)胞效應(yīng)功能方面發(fā)揮作用。 例如，有研究發(fā)現(xiàn)，壞死的腫瘤微環(huán)境中鉀離子（K+）富集，并抑制T細(xì)胞受體（TCR）驅(qū)動(dòng)的效應(yīng)程序，同時(shí)促進(jìn)這些細(xì)胞的干細(xì)胞特性，從而促進(jìn)其自我更新、增殖和多能性。這促使人們推測K+作為一種由腫瘤誘導(dǎo)的離子檢查點(diǎn)，影響T細(xì)胞效應(yīng)功能。升高的鈉離子（Na+）濃度被證明在極化條件下強(qiáng)烈促進(jìn)輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）的分化，并在再刺激時(shí)上調(diào)這些細(xì)胞的自我調(diào)節(jié)細(xì)胞因子。最近還有研究表明，Na+可以通過擾亂線粒體呼吸來消除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的免疫抑制功能。此外，Na+通過mTORC2信號(hào)通路促進(jìn)了TH2細(xì)胞的反應(yīng)，這對(duì)過敏性疾病的發(fā)病機(jī)制有重要意義。然而，Na+對(duì)CD8+ T細(xì)胞的直接作用，以及對(duì)抗腫瘤細(xì)胞毒性的影響目前尚不清楚。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織內(nèi)Na+濃度升高，在腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組上留下了印記。因此，研究團(tuán)隊(duì)研究了外周Na+濃度升高如何影響CD8+ T細(xì)胞的激活和效應(yīng)功能，并確定了一種分子機(jī)制，將離子失衡與代謝T細(xì)胞重編程和腫瘤控制聯(lián)系起來。具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的實(shí)體瘤組織中鈉含量有所增加。氯化鈉（NaCl）可增強(qiáng)人CD8+ T細(xì)胞的激活狀態(tài)和效應(yīng)功能，這與增強(qiáng)的代謝適應(yīng)性有關(guān)。這些由NaCl引起的效應(yīng)在體外和體內(nèi)均可增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。從機(jī)制上來說，NaCl誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞變化與Na+引起的Na+/K+-ATP酶活性上調(diào)有關(guān)，繼而導(dǎo)致膜超極化，放大了由T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)的鈣離子（Ca2+）流入和下游的TCR信號(hào)通路。因此，研究團(tuán)隊(duì)提出NaCl是急性抗腫瘤免疫的正向調(diào)節(jié)劑，可能用于治療性T細(xì)胞（例如CAR-T細(xì)胞）時(shí)的體外調(diào)節(jié)。第二篇論文來自意大利IRCCS人文研究醫(yī)院，論文題為：NaCl enhances CD8+ T?cell effector functions in cancer immunotherapy（NaCl增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的效應(yīng)功能）在識(shí)別抗原之后，CD8+ T細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一系列分化步驟，從初始狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞狀態(tài)，從而能夠識(shí)別并消除外來抗原并長期存在。然而，在腫瘤微環(huán)境（TME）中，這些T細(xì)胞通常會(huì)面臨持續(xù)的抗原暴露和抑制信號(hào)，從而進(jìn)入一種被稱為“耗竭”或“功能障礙”的低反應(yīng)的適應(yīng)性狀態(tài)。這種狀態(tài)表現(xiàn)為逐漸喪失效應(yīng)功能、減少增殖以及表達(dá)多種抑制性受體，其中PD-1和CTLA-4也是臨床腫瘤免疫療法的重要靶點(diǎn)。盡管從生理上講，控制T細(xì)胞過度激活很重要，以避免免疫病理，但腫瘤細(xì)胞卻利用這些機(jī)制，通過創(chuàng)造抑制性環(huán)境來促進(jìn)T細(xì)胞功能障礙，從而逃避免疫介導(dǎo)的破壞。因此，功能障礙的T細(xì)胞給癌癥免疫治療帶來了挑戰(zhàn)，理解和逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能障礙已成為開發(fā)更有效癌癥治療方法的焦點(diǎn)。在遇到抗原后，T細(xì)胞的分化和獲得完全效應(yīng)功能的過程部分由涉及AKT-mTOR通路的合成代謝程序驅(qū)動(dòng)。在所有活細(xì)胞固有的跨膜電化學(xué)梯度的驅(qū)動(dòng)下，這種合成代謝需要從細(xì)胞外環(huán)境中持續(xù)吸收和利用營養(yǎng)物質(zhì)。宏量營養(yǎng)素（例如葡萄糖、脂肪酸和氨基酸）與免疫信號(hào)通路復(fù)雜協(xié)調(diào)，控制免疫細(xì)胞的功能和分化。此外，微量營養(yǎng)素（包括離子）可以發(fā)揮關(guān)鍵作用。最近的研究強(qiáng)調(diào)，腫瘤微環(huán)境（TME）中升高的鉀離子（K+）濃度可誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞處于代謝饑餓狀態(tài)，限制其獲得效應(yīng)功能。鎂離子（Mg2+）似乎在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面也有著至關(guān)重要的作用，CD8+ T細(xì)胞表面的共刺激分子LFA-1需要Mg2+來激活其結(jié)構(gòu)，一旦被激活，它會(huì)促進(jìn)鈣流、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝改變、免疫突觸發(fā)育，并最終促進(jìn)靶向細(xì)胞毒性反應(yīng)。因此，代謝重編程已成為增強(qiáng)免疫功能和改善免疫治療結(jié)局的一種有前景的治療途徑。氯化鈉（NaCl），俗稱食鹽，是各種生理過程不可或缺的化合物。盡管其在調(diào)節(jié)滲透壓和維持體液平衡方面的重要性早已為人所知，但最近的研究揭示了它對(duì)免疫功能的潛在影響。NaCl在不同的背景下都能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，凸顯了它在細(xì)胞激活、分化和效應(yīng)功能方面的多方面免疫調(diào)節(jié)作用。例如，高鹽飲食（HSD）已被報(bào)道會(huì)改變CD4+ T細(xì)胞分化，傾向于產(chǎn)生輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）。HSD通過影響分化過程，降低了髓系抑制細(xì)胞的免疫抑制能力，從而增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤生長減慢。還有研究顯示，HSD通過上調(diào)自然殺傷（NK）細(xì)胞的頻率和激活標(biāo)記以及下調(diào)NK細(xì)胞抑制信號(hào)，能夠強(qiáng)力抑制腫瘤生長。然而，NaCl對(duì)CD8+ T細(xì)胞免疫功能的影響尚未被研究。在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了NaCl對(duì)免疫功能的影響，特別是對(duì)CD8+ T細(xì)胞的影響。通過結(jié)合體內(nèi)和體外方法以及高維度單細(xì)胞分析，該研究證明了NaCl可以增強(qiáng)人類和小鼠CD8+ T細(xì)胞的效應(yīng)功能，從而在體內(nèi)和體外破壞腫瘤。NaCl介導(dǎo)的重編程在很大程度上依賴于從微環(huán)境中攝取的谷氨酰胺的增加，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)錄、代謝和表觀遺傳學(xué)重編程，這與癌癥患者的細(xì)胞在PD-1阻斷后重新煥發(fā)生機(jī)類似。具體來說，在CD8+ T細(xì)胞培養(yǎng)期間，NaCl補(bǔ)充劑誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞分化、干擾素γ（IFN-γ）產(chǎn)生和細(xì)胞毒性，同時(shí)保持負(fù)責(zé)干細(xì)胞樣可塑性的基因網(wǎng)絡(luò)，因此，在人源化小鼠模型中，對(duì)采用特異性腫瘤T細(xì)胞移植產(chǎn)生了更優(yōu)越的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在小鼠中，高鹽飲食（HSD）以CD8+ T細(xì)胞依賴的方式抑制了終末分化，增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞的效應(yīng)能力，從而抑制了腫瘤生長。從機(jī)制上來講，NaCl增強(qiáng)了谷氨酰胺的消耗，這對(duì)于轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳和功能重編程至關(guān)重要。而在人類中，在腫瘤中進(jìn)行抗原識(shí)別并預(yù)測對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）有良好反應(yīng)的CD8+ T細(xì)胞與由NaCl誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞相似。因此，NaCl代謝是CD8+ T細(xì)胞效應(yīng)功能的調(diào)節(jié)劑，對(duì)癌癥免疫療法具有潛在影響。這一發(fā)現(xiàn)揭示了NaCl潛在的免疫保護(hù)作用，并為免疫反應(yīng)的代謝重編程提供了新見解，這對(duì)免疫療法具有深遠(yuǎn)影響。2020年4月，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院董磊教授團(tuán)隊(duì)等在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：High-salt diet inhibits tumour growth in mice via regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation 的研究論文【3】。
該研究表明：高鹽飲食（HSD）通過調(diào)節(jié)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的活性來激活抗腫瘤免疫監(jiān)測，從而抑制小鼠腫瘤的生長。該研究顛覆了以往的認(rèn)知，表明高鹽飲食或許并非總是有害的，至少對(duì)于腫瘤治療來說。
1. https://www.nature.com/articles/s41590-024-01918-62. https://www.nature.com/articles/s41590-024-01923-93. https://www.nature.com/articles/s41467-020-15524-1
