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過(guò)繼細(xì)胞療法（ACT）是癌癥免疫療法中一個(gè)特別有前景的領(lǐng)域，表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的工程化T細(xì)胞和NK細(xì)胞正在被用于治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤，但對(duì)實(shí)體瘤患者的臨床益處有限，成功的實(shí)體瘤細(xì)胞免疫療法需要新的策略。

雙屬性免疫細(xì)胞結(jié)合了細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)，為免疫治療提供了一條有吸引力的途徑。

恒定自然殺傷 T (iTNK) 細(xì)胞具有獨(dú)特的識(shí)別特性并通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞溶解特性，顯示出良好的前景，但可用性有限。

人類(lèi)血液中 iTNK細(xì)胞數(shù)量極少，在許多癌癥患者中，它們的數(shù)量和功能都下降了，這限制了它們?cè)诎┌Y治療中的潛在臨床應(yīng)用。為了克服這一限制，體外擴(kuò)增的iTNK細(xì)胞，從 iTNK細(xì)胞衍生的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 中重新分化出的 iTNK細(xì)胞，以及造血干細(xì)胞工程iTNK細(xì)胞，已經(jīng)生成并已顯示出癌癥治療的潛力。

人類(lèi) iTNK 細(xì)胞也可以通過(guò)臍帶血或外周血中 T 細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生。這些細(xì)胞既表現(xiàn)出先天特性，又表現(xiàn)出適應(yīng)性特性，顯示出 T 細(xì)胞受體 (TCR) 獨(dú)立的抗腫瘤細(xì)胞毒性。涉及自體 iTNK 細(xì)胞的臨床研究已顯示出良好的結(jié)果，患者的腫瘤得到穩(wěn)定和部分緩解。此外，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷 (CIK) 細(xì)胞在癌癥治療結(jié)果上表現(xiàn)出了一些改善。迄今為止的證據(jù)表明雙屬性細(xì)胞在腫瘤免疫治療中具有相當(dāng)大的潛在用途。

但是，獲取足夠的雙屬性細(xì)胞用于廣泛的臨床應(yīng)用仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）為豐富功能細(xì)胞的產(chǎn)生提供理想的細(xì)胞來(lái)源。然而，從 iPS細(xì)胞生產(chǎn)用于臨床應(yīng)用的雙屬性細(xì)胞尚未實(shí)現(xiàn)。

iNKT 癌癥免疫療法在人類(lèi)中的前景

人類(lèi) iTNK細(xì)胞癌癥免疫療法面臨的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是人類(lèi)癌癥患者的 iTNK細(xì)胞資源在數(shù)量和質(zhì)量上均存在缺陷。多項(xiàng)研究表明癌癥患者外周血中的 iTNK細(xì)胞數(shù)量減少。

此外，由于癌癥患者體內(nèi)的 iTNK細(xì)胞往往表現(xiàn)出 Th2 表型，因此其釋放的 IFN-γ 水平會(huì)降低，且腫瘤中的 CD1d 表達(dá)會(huì)下調(diào)，從而削弱 iTNK 細(xì)胞直接介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的功效。為了克服這些限制，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）衍生的 iTNK細(xì)胞成為重要的解決策略。

為了解決這一限制，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁團(tuán)隊(duì)的研究介紹了一種從 iPS細(xì)胞中產(chǎn)生雙屬性誘導(dǎo) T-NK (iTNK) 細(xì)胞的方法。

2024年8月27日，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊Cell Rep Methods上發(fā)表了題為Generation of dual-attribute iTNK cells from hPSCs for cancer immunotherapy（從人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的用于癌癥免疫治療的雙屬性iTNK細(xì)胞）的研究成果。

雙屬性免疫細(xì)胞具有細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞的有利特征，并有望推進(jìn)免疫療法。

在臨床前和臨床研究中，雙屬性細(xì)胞類(lèi)型，如不變的自然殺傷T細(xì)胞（NKT）、誘導(dǎo)的T-NK細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK），已經(jīng)證明了其有效性和安全性。然而，它們有限的可用性阻礙了它們的廣泛應(yīng)用。

人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）提供了一個(gè)理想的來(lái)源。在這里，研究人員從iPS細(xì)胞產(chǎn)生雙屬性誘導(dǎo)的T-NK (iTNK)細(xì)胞，表達(dá)細(xì)胞毒性T和NK細(xì)胞的標(biāo)記物。

從iPS細(xì)胞生成 iTNK 細(xì)胞

單細(xì)胞RNA和T細(xì)胞受體(TCR)測(cè)序分析顯示，iTNK細(xì)胞表達(dá)與NK和T細(xì)胞相關(guān)的特征基因，并顯示出多樣化的TCR庫(kù)，TCR庫(kù)被認(rèn)為是一種有前景的生物標(biāo)志物。

iTNK細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性介質(zhì)，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系發(fā)揮細(xì)胞毒性，并抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)利用適應(yīng)性和先天免疫反應(yīng)，iPS細(xì)胞衍生的iTNK細(xì)胞為癌癥免疫治療提供了有前景的策略。

總之，這項(xiàng)研究成功地展示了iTNK細(xì)胞強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力，并為它們從iPS細(xì)胞衍生，建立了穩(wěn)健的方法。iTNK細(xì)胞用于腫瘤免疫治療的潛力是巨大的。鑒于iTNK細(xì)胞表現(xiàn)出的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的雙重屬性和組合功能，該研究為開(kāi)發(fā)以iTNK細(xì)胞為中心的創(chuàng)新免疫治療策略，鋪平了道路。