盗墓笔记有声小说,盗墓笔记小说txt下载,盗墓笔记小说

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的臨床進(jìn)展

2024-09-05 點(diǎn)擊量：640

關(guān)于腦卒中

根據(jù)《中國腦卒中防治報告（2023）》，我國40歲及以上人群腦卒中現(xiàn)患人數(shù)達(dá)1242萬，且發(fā)病人群呈年輕化。我國平均每10秒就有1人初發(fā)或復(fù)發(fā)腦卒中，每28秒就有1人因腦卒中離世；幸存者中，約75%留下后遺癥（由于治療時間窗等因素限制，目前僅有10%左右缺血性卒中患者能在急性期獲得溶栓、取栓等血管再通治療。）、40%重度殘疾，病患家庭將因此蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失和身心痛苦。

間充質(zhì)干細(xì)胞臨床研究應(yīng)用的第二種疾病是腦卒中（英文名：stroke，中文名：腦血栓，腦梗塞，中風(fēng)）。腦卒中的成因是腦血管的阻塞，因受影響區(qū)域不同會引起多種細(xì)胞受損，并不適合以單一的細(xì)胞治療。但若受損的部位在特定的位置（比如大腦紋狀區(qū)等），就可以進(jìn)行細(xì)胞移植的治療了?？茖W(xué)家用不同細(xì)胞（如胚胎干細(xì)胞、胎兒神經(jīng)干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞、不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞）進(jìn)行移植，大都能改善神經(jīng)功能、減少中風(fēng)面積。

其中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是能夠自我更新并具有可定向分化的能力的細(xì)胞。它還有來源廣泛的特點(diǎn)，從骨髓、肌肉、牙髓、脂肪組織或臍帶等組織中均可獲得，是神經(jīng)再生的理想細(xì)胞來源。同時，充分的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌、分化、再生和免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制在各種疾病中發(fā)揮積極作用。這些因素使MSCs成為疾病治療中新的研究重點(diǎn)。

由于治療時間窗等因素限制，目前僅有10%左右缺血性卒中患者能在急性期獲得溶栓、取栓等血管再通治療。

MSCs治療腦卒中的機(jī)制

MSCs可以體外誘導(dǎo)分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。但是，MSCs缺乏在功能性神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)的電壓門控離子通道，無法產(chǎn)生動作電位。因此，直接細(xì)胞替代可能不是達(dá)到治療效果的主要方法。目前更多研究表明：MSCs的旁分泌作用發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)作用，直接或間接地提高功能益處。旁分泌信號可能是恢復(fù)過程的主要條件。MSCs的修復(fù)機(jī)制主要包括細(xì)胞遷移、血管生成、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)回路重建。

細(xì)胞遷移

大多數(shù)MSCs試驗(yàn)都采用靜脈給藥方法。MSCs需要越過血腦屏障才到達(dá)目的病灶實(shí)現(xiàn)治療的目的。但目前的研究還沒有清楚解釋MSCs穿越血腦屏障的機(jī)制和分子途徑。只有研究證明激活PI3K/Akt并抑制Rho/ROCK信號能夠使血腦屏障的緊密連接分解并可以打開MSCs遷移的細(xì)胞旁通路。同時，MSCs的遷移通常是通過響應(yīng)不同的趨化信號來實(shí)現(xiàn)的。在梗死區(qū)，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在周圍環(huán)境中分泌趨化因子，如SDF-1。

血管生成

MSCs輸注可以促進(jìn)微血管再生，這非常有利于缺血區(qū)域的神經(jīng)元再生和功能恢復(fù)。而且MSCs的營養(yǎng)因子（如VEGF）誘導(dǎo)未成熟血管的形成。MSCs分泌的其他生長因子，包括BDNF、IGF-1、GDNF、bFGF、Ang-1和Ang-2，可能有助于增強(qiáng)缺血核心區(qū)和邊界區(qū)的血管生成（其中Ang-1在新生血管形成中起著重要作用）。

免疫調(diào)節(jié)

與其他類型的干細(xì)胞相比，MSCs具有介導(dǎo)免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)作用。在體外與MSCs共培養(yǎng)后，炎癥細(xì)胞增殖減少。腦卒中后白細(xì)胞聚集在梗死區(qū)。強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致次級神經(jīng)細(xì)胞凋亡。MSCs移植可以通過抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞和促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，抑制B細(xì)胞抗體的成熟和分泌，減少損傷后的炎癥反應(yīng)。

神經(jīng)保護(hù)

MSCs還可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，直接和/或間接達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用，如VEGF、GDNF、BDNF、NGF、IGF-1、HGF、EGF和bFGF。BDNF與酪氨酸激酶受體相互作用，促進(jìn)神經(jīng)元存活。IL-10作為一種抗炎細(xì)胞因子，在臨床前模型中誘導(dǎo)免疫耐受。間充質(zhì)干細(xì)胞增加IL-10的表達(dá)，IL-1可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低炎性細(xì)胞因子（IL-6β、IL-112和TNF-α）的表達(dá)，進(jìn)而減少腦卒中后的神經(jīng)元變性。

神經(jīng)回路重建

MSCs介導(dǎo)的梗死區(qū)和邊界區(qū)神經(jīng)回路重建涉及多種機(jī)制，包括神經(jīng)發(fā)生誘導(dǎo)、軸突萌芽和突觸發(fā)生增強(qiáng)。內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生和軸突可塑性可能是MSCs改善缺血性腦卒中后神經(jīng)功能的基本機(jī)。軸突萌發(fā)增加了不同大腦區(qū)域之間的聯(lián)系，從而重建了神經(jīng)連接。MSCs可以刺激TGF-β的產(chǎn)生，激活位于海馬和腦室下區(qū)的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。此外，MSCs交聯(lián)外周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞以修復(fù)血腦屏障并建立促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)回路恢復(fù)的微環(huán)境。

全球MSCs治療腦卒中的臨床研究及藥物申報情況

全球范圍內(nèi)的研究人員已經(jīng)開展了多項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中臨床研究。截止到2024年8月29日，記錄在http://clinicaltrial.gov中的有34項(xiàng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的臨床試驗(yàn)。早在2011年開始的，用同種異體間充質(zhì)骨髓細(xì)胞通過靜脈注射評估對缺血性卒中患者的安全性、耐受性和初步療效的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床II期（NCT01297413）。該研究中采用不同的劑量進(jìn)行對比，證明了異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的安全性。對所有受試者中在 6 個月和 12 個月的隨訪中，美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIH Stroke Scale, NIHSS）、日常生活活動能力表（Barthel Index，BI）、簡易精神狀態(tài)檢查和老年抑郁量表（GDS）評分都有所改善。一項(xiàng)Meta分析綜合了來自中文數(shù)據(jù)庫（包括中國知網(wǎng)、萬方和維普）和英文數(shù)據(jù)庫（如PubMed、The Cochrane Library和Embase）的臨床對照試驗(yàn)，截至2021年9月30日，共納入20項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，涉及1127名缺血性腦卒中患者。分析結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植有助于改善患者的神經(jīng)功能、運(yùn)動能力和日常生活自理能力。這些研究已證明MSC對于治療腦卒中是安全有效的。

在我國MSCs治療腦卒中的臨床研究和藥物申報也緊跟國際趨勢，國家醫(yī)學(xué)研究登記備案平臺（未對外開放）備案的干細(xì)胞研究項(xiàng)目中有兩項(xiàng)是用MSCs治療腦卒中的研究，見下表1：

中國間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中臨床研究項(xiàng)目

檢索中國臨床試驗(yàn)注冊中心（www.chictr.org.cn）上注冊登記的MSCs治療腦卒中時，也有兩項(xiàng)臨床研究，見下圖1：

隨著我國對干細(xì)胞多個利好政策的頒布，在中國干細(xì)胞藥物申報也進(jìn)入快速成長期。截止到2024年8月，已經(jīng)121款干細(xì)胞藥物臨床試驗(yàn)申請獲得受理，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（https://www.cde.org.cn/）可查。其中間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中已有三款藥物，詳細(xì)表2所示：

此三款藥物的臨床試驗(yàn)對應(yīng)在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公式平臺也有注冊（http://www.chinadrugtrials.org.cn/），見下表3：

MSCs治療腦卒中的挑戰(zhàn)

歸巢能力的局限：MSCs在移植后往往難以有效歸巢到受損區(qū)域，導(dǎo)致效果不理想；

動力學(xué)研究不足的局限：關(guān)于干細(xì)胞在體內(nèi)的生存時間、分化能力及其與宿主細(xì)胞相互作用的研究仍然缺乏；

最佳給藥時間的爭議：一些研究推薦在中風(fēng)的急性期（<48小時）進(jìn)行移植，而其他研究表明在中風(fēng)后一個月進(jìn)行MSCs治療也能導(dǎo)致神經(jīng)功能恢復(fù)；

給藥途徑：研究使用了包括靜脈注射（IV）、動脈注射（IA）和腦內(nèi)注射（IC）等多種給藥途徑。每種途徑都有其優(yōu)缺點(diǎn)，選擇一個更簡單、更安全的給藥途徑是一個主要障礙；

來源的選擇：目前尚未確定哪種來源的MSCs最適合中風(fēng)治療。如使用自體MSCs產(chǎn)品，在短時間擴(kuò)展足夠的干細(xì)胞，那么在中風(fēng)急性期沒法實(shí)現(xiàn)；

研究設(shè)計(jì)的異質(zhì)性：臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上存在差異，包括患者數(shù)量、細(xì)胞劑量和類型、治療時間點(diǎn)以及治療方式的不一致性，這導(dǎo)致了結(jié)果的不一致。

標(biāo)準(zhǔn)化問題：目前尚未建立MSC治療中風(fēng)的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，導(dǎo)致不同研究之間的比較困難。

參考文獻(xiàn)

Li J, Zhang Q, Wang W, Lin F, Wang S, Zhao J. Mesenchymal stem cell therapy for ischemic stroke: A look into treatment mechanism and therapeutic potential. J Neurol. 2021 Nov;268(11):4095-4107. doi: 10.1007/s00415-020-10138-5. Epub 2020 Aug 6. PMID: 32761505.

Abdullahi AM, Abdullahi IM, Sarmast ST, Bhriguvanshi A. Stem Cell Therapies for Ischemic Stroke: A Systematic Review. Cureus. 2021 Feb 4;13(2):e13139. doi: 10.7759/cureus.13139. PMID: 33728153; PMCID: PMC7936858.

Levy ML, Crawford JR, Dib N, Verkh L, Tankovich N, Cramer SC, Phase I/II Study of Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Chronic Stroke, Stroke. 50 (2019) 2835-41. http://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.026318

胡斐，王潔，間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中安全性與療效的Meta分析，中國組織工程研究 ?? 2023, Vol. 27 ?? Issue (1): 76-82.doi: 10.12307/2022.981

Li W, Shi L, Hu B, Hong Y, Zhang H, Li X, Zhang Y. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Stroke: Current Understanding and Challenges. Front Cell Neurosci. 2021 Feb 9;15:628940. doi: 10.3389/fncel.2021.628940. PMID: 33633544; PMCID: PMC7899984.

Li, Z., Dong, X., Tian, M.et al. Stem cell-based therapies for ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Stem Cell Res Ther 11, 252 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-020-01762-z