中國多款TCR-T細胞療法獲批臨床！精準狙擊各類實體瘤，最佳緩解率可達50%！
2024-09-05 點擊量：600
免疫細胞療法作為一種革命性的腫瘤治療手段，正逐步展現(xiàn)其獨特的抗瘤潛力和臨床價值。其中，TCR-T療法由于能識別細胞膜抗原、肽-主要組織相容性復(fù)合體（peptide-major histocompatibility complex，pMHC）呈遞的細胞內(nèi)腫瘤抗原，可不受靶細胞表面抗原表達的限制，能更廣泛地識別靶抗原，可能更適用于治療實體瘤。
盡管TCR-T療法在理論上具有顯著優(yōu)勢，其在實際臨床應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，國內(nèi)外科學(xué)家正在積極努力研發(fā)，以克服這些挑戰(zhàn)并推動TCR-T療法的進一步發(fā)展。近期，《Nature Medicine》雜志發(fā)表的一項最新研究，為TCR-T療法在治療轉(zhuǎn)移性腫瘤方面帶來了新的曙光。
新型TCR-T療法有效縮小腫瘤，7個月未再生長
2024年7月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的研究人員帶在《Nature Medicine》上發(fā)表了一項個性化新型TCR-T細胞療法，治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單臂2期試驗中期結(jié)果（NCT03412877）。
《Nature Medicine》截圖
目前，免疫細胞治療存在兩個重要挑戰(zhàn)，即如何產(chǎn)生大量能夠特異性識別癌細胞的T細胞，以及如何提高被修飾后的T細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，仍能大量分裂增殖的能力。
為解決這兩個問題，研究人員收集了受試者腫瘤中存在的淋巴細胞，再分離這些淋巴細胞上的受體（可識別每位患者的腫瘤變化情況）；通過對這些受體進行基因測序后，研究人員使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將受體基因插入患者正常淋巴細胞中，這些被處理過的淋巴細胞將在實驗室內(nèi)大量擴增培養(yǎng)，而后輸入回患者體內(nèi)，通過表達腫瘤特異性T細胞受體并繼續(xù)分裂增殖。
這是一項單臂2期研究，患者于2018年9月至2023年3月期間入組臨床試驗，該研究仍在進行中。共納入7例轉(zhuǎn)移性、錯配修復(fù)結(jié)直腸癌患者，這些患者既往接受了多次治療，但病情仍然發(fā)生了進展。結(jié)果顯示，42.8%（3例）患者達到臨床客觀緩解，肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移的腫瘤均明顯縮小，且持續(xù)了4~7個月。
患者使用新型TCR-T療法治療的臨床反應(yīng)關(guān)于安全性方面，一名患者(編號4367)經(jīng)歷了由細胞和 IL-2（白細胞介素-2）引起的 4 級CRS（細胞因子釋放綜合征），通過包括類固醇和托珠單抗治療得到緩解。所有患者均出現(xiàn)3/4級血細胞減少癥，這是淋巴細胞清除治療設(shè)計預(yù)期結(jié)果。一名患者出現(xiàn)短暫性急性出血，通過輸血得到緩解，沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。也就是說，通過這款新型TCR-T療法，有效地縮小了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的腫瘤，且在長達7個月的時間里，腫瘤并未重新生長，研究結(jié)果高度提示TCR-T療法或有助于治療轉(zhuǎn)移性實體瘤。文章作者，來自美國國家癌癥研究所的Steven Rosenberg博士表示：“我們通過將正常淋巴細胞轉(zhuǎn)化為能夠治療常見實體瘤的細胞，讓不斷生長的轉(zhuǎn)移性實體瘤有所消退，充分說明這款新型的免疫細胞療法具有廣闊的應(yīng)用前景”。晚期癌癥患者廣泛轉(zhuǎn)移，應(yīng)用TCR-T療法后病情穩(wěn)定2024年6月5日，《Cell Press》報告了一份關(guān)于TCR-T細胞療法治療晚期微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）結(jié)直腸癌的病例。該患者被診斷為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移。既往接受過化療和PD-1抑制劑治療，但患者病情進展迅速。入組接受TCR-T細胞治療時，患者肺部已出現(xiàn)新病灶，肝臟廣泛轉(zhuǎn)移引起肝內(nèi)膽汁淤積，胃腸道、淋巴結(jié)和腹膜/腹膜后均有腔內(nèi)轉(zhuǎn)移。接受TCR-T細胞治療后，治療耐受性良好，盡管癌癥已晚期，但患者病情穩(wěn)定，治療后生存期為6個月。中國多款TCR-T細胞療法獲批臨床！
TAEST16001最佳緩解率為50%
此外，中國的TCR-T細胞產(chǎn)品研發(fā)也在加速推進中，包括TAEST16001注射液、BRL03注射液、TC-N201注射液、CRTE7A2-01 TCR-T細胞注射液等多款TCR-T細胞產(chǎn)品。2024年7月30日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）旗下的藥品審評中心（CDE）正式接納了TAEST16001注射液（一款中國團隊研發(fā)的TCR-T細胞產(chǎn)品）為突破性治療品種，適應(yīng)癥為晚期軟組織肉瘤患者。這不僅標志著我國在這一領(lǐng)域的自主研發(fā)能力達到國際先進水平，也為國內(nèi)患者帶來了新的治療希望和選擇。
TCR-T療法流程圖
2024年6月，TAEST16001的II期臨床試驗階段性總結(jié)數(shù)據(jù)再次入選ASCO年會，以墻報的形式首次公開數(shù)據(jù)顯示根據(jù)RECIST1.1，由獨立影像評估委員會（IRC）評估的最佳緩解率為50%，由獨立影像評估委員會和研究者評估的中位無進展生存期（mPFS）均為5.9個月。盡管TCR-T療法顯示出良好的抗瘤潛力，但其在實際臨床應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需進一步優(yōu)化。比如，HLA限制性、TCR-T歸巢受限、T細胞在體內(nèi)的持久性、免疫抑制腫瘤微環(huán)境等。隨著技術(shù)的不斷進步和研究的深入，無論是TCR-T療法、CAR-T療法等特異性免疫細胞療法，還是NK療法、CIK/DC-CIK療法等非特異性免疫細胞療法，期待更多的研究成果能夠轉(zhuǎn)化到臨床實踐中，為患者帶來更好的療效。[1]Parkhurst M, Goff SL, Lowery FJ, et al. Adoptive transfer of personalized neoantigen-reactive TCR-transduced T cells in metastatic colorectal cancer: phase 2 trial interim results. Nat Med. Published online July 11, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03109-0[2]Maggadottir SM, Dueland S, Mensali N, et al. Transient TCR-based T cell therapy in a patient with advanced treatment-resistant MSI-high colorectal cancer. Mol Ther. 2024;32(6):2021-2029. doi:10.1016/j.ymthe.2024.04.009[3]https://mp.weixin.qq.com/s/sDLfipv3Q4iJYVWR1oQVQQ
