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人工細胞器如何工作

來自遼寧大連醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院研究團隊，從神經干細胞中提取材料，通過膜自組裝技術，制備了一種高度均一的人工細胞器（SAOs）。這些SAOs模仿線粒體的結構和功能，特別是其“動力廠”部分的氧化磷酸化過程。可以將其理解為一種“替代動力設備”，幫助受損細胞重新恢復能量生產和代謝平衡。

研究設計主要分為兩個關鍵步驟：構建人工細胞器和驗證其功能。研究團隊以人類神經干細胞（NSCs）為起點，通過一系列精細的生物技術手段，制備出具有氧化磷酸化功能的人工細胞器（SAOs），并驗證了它們在神經元中的實際效用。

1. 構建人工細胞器（SAOs）

研究團隊首先利用一種條件性永生化基因（c-mycERTAM）對人類神經干細胞（iNSCs）進行改造，使這些細胞在特定條件下能夠快速擴增并保持其原有特性。接下來，通過一種閉環(huán)操作系統(tǒng)進行人工細胞器的制備。這一系統(tǒng)能夠在高度封閉和控制的環(huán)境中操作，確保最終生成的SAOs具有高度均一性和可控性。

細胞分離與擴增：使用流式細胞儀將經過改造的單個iNSCs分離，并在特定培養(yǎng)條件下快速擴增。這樣可以確保所有細胞在基因和表型上都是一致的，從而減少傳統(tǒng)細胞療法中因細胞異質性帶來的不確定性。

膜自組裝技術：在制備SAOs的過程中，研究人員通過高壓均質儀破壞iNSCs的細胞膜結構，尤其是內部線粒體膜（IMM）的結構，然后利用膜成分的自組裝特性，促使線粒體相關的蛋白質和結構重新組合，形成穩(wěn)定的SAOs。這些SAOs富含氧化磷酸化復合物（Complexes I-V），展示出良好的生物活性，并包含電子傳遞鏈的關鍵成分細胞色素C，確保了它們在模擬線粒體功能方面的有效性。

特異性修飾和靶向性設計：為了提高SAOs在中樞神經系統(tǒng)（CNS）中的特異性作用，研究團隊還設計了帶有RVG29修飾的SAOs。這種修飾可以使SAOs更精確地靶向大腦中的神經元，增強其在神經系統(tǒng)中的治療效果。

2、驗證人工細胞器的功能

構建出SAOs后，研究團隊在體外和體內模型中驗證了這些人工細胞器的實際功能。

體外實驗： 研究人員將SAOs應用于小鼠的海馬神經元（HT22），發(fā)現(xiàn)這些人工細胞器能夠顯著提高ATP的合成水平，減少由氧化應激引起的細胞損傷。在一系列不同的氧化應激模型（如H?O?誘導的損傷、缺氧糖缺乏模型等）中，SAOs均表現(xiàn)出明顯的保護效果，證明了其在改善細胞能量代謝和減輕氧化應激損傷方面的潛力。

體內實驗： 進一步的實驗在小鼠缺血性中風模型中進行。研究人員通過靜脈注射RVG29修飾的SAOs，觀察其在腦組織中的分布和作用效果。結果顯示，這些SAOs能夠有效地定位于腦部，并促進神經元修復，減少腦組織損傷和水腫，顯著改善中風后小鼠的神經功能和行為表現(xiàn)。

24 小時的 SAO 治療顯著恢復了神經元形態(tài)（圖a）并減少了神經元損傷（圖b）。

在本研究中發(fā)現(xiàn)的關鍵數(shù)據：

1、ATP合成能力的提升：在實驗中，研究人員將這些SAOs注入到小鼠的神經元中，發(fā)現(xiàn)這些細胞的ATP生產水平顯著增加。這相當于給細胞增加了新的能量來源，確保它們有足夠的“燃料”來維持正常功能。實驗結果顯示，在氧化應激模型下，SAOs顯著提升了細胞內ATP的合成能力，并減少了由于氧化磷酸化功能不足導致的活性氧（ROS）積累。

2、減少氧化應激損傷：SAOs的使用顯著降低了氧化應激對細胞的損傷。在細胞受到過氧化氫（H?O?）和缺氧糖缺乏（OGD）模型下，SAOs有效減少了神經元損傷和細胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)表明，SAOs在緩解細胞因能量供應不足而導致的損傷方面具有顯著的潛力。

3、線粒體結構的保護和恢復：在被損傷的線粒體中，研究人員觀察到線粒體膜電位的恢復和氧氣消耗速率的提高。SAOs的注入不僅促進了ATP的合成，還有效地維持了線粒體的正常形態(tài)，防止了線粒體腫脹和脊突結構的丟失。這種效果類似于給線粒體“修復和加固”，防止其進一步受損。

SAOs恢復了細胞形態(tài)改變 (圖 b )、減少細胞損傷 (圖 c ) 并防止了 H₂O₂誘導的 HT22 細胞凋亡 (圖 d )

研究中的創(chuàng)新價值

這項研究展示了一種全新的細胞治療策略，為神經退行性疾病的治療提供了新的視角。與傳統(tǒng)的神經干細胞療法相比，SAOs作為一種非活細胞產品，能夠減少活細胞治療可能引發(fā)的腫瘤形成和免疫排斥等風險的不確定性。此外，由于SAOs高度均一的制備特性，能夠更好地控制其質量和性能，降低臨床應用的不確定性。

未來，SAOs的應用可能會拓展到更多的神經系統(tǒng)疾病治療中，例如帕金森病、阿爾茨海默病以及中風后的神經修復等。通過進一步的優(yōu)化和改進，SAOs有望成為一種標準的治療手段，為患者提供更安全、更有效的治療選擇。

利用人工細胞器進行氧化磷酸化調節(jié)的巨大潛力，為治療神經退行性疾病提供了新的方法。盡管目前仍處于早期研究階段，但這些“替代動力設備”未來有望被廣泛應用于臨床，為無數(shù)患者帶來新的希望和治療選擇。

通過科學家的不斷努力和技術的進步，這種創(chuàng)新療法有望改變我們對神經退行性疾病的治療方式，為患者帶來更好的生活質量。正如研究所揭示的，這種微觀層面的干預正在走向現(xiàn)實，為我們打開了一扇通向新醫(yī)學時代的大門。