干細(xì)胞恢復(fù)聽力缺損，2025年開展臨床！
2024-09-11 點(diǎn)擊量：634
經(jīng)過幾十年的研究，干細(xì)胞療法已經(jīng)可能治療聽力損失。
鑒于干細(xì)胞可以補(bǔ)充并可能以體內(nèi)任何類型細(xì)胞的形式出現(xiàn)，這就提出了一個(gè)問題：干細(xì)胞能否轉(zhuǎn)化為聽覺細(xì)胞并治療聽力損失？
根據(jù)世界衛(wèi)生組織的一份報(bào)告，聽力損失影響了全球超過10億人，其中 4.3 億人被診斷出患有殘疾性聽力損失，聽力損失可能是由自然因素引起的，包括衰老、長期暴露于嘈雜的噪音或藥物以及遺傳變異，程度從輕度到重度不等。
“聽力損失作為一個(gè)整體是一個(gè)巨大的全球性問題。目前世界上有15億人患有某種形式的聽力損失，到2050年，這一數(shù)字將上升到 25 億。其中，5億人患有殘疾性聽力損失；這非常嚴(yán)重，以至于影響了他們的日常生活，并影響了他們充分參與社會的能力。
“未經(jīng)治療的聽力損失對心理健康下降有直接影響，重要的是，現(xiàn)在已經(jīng)意識到它對認(rèn)知能力下降，特別是癡呆有直接影響?！庇鳵inri Therapeutics首席執(zhí)行官（CEO）西蒙錢德勒在Beyond Biotech中說。
根據(jù)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究，已發(fā)現(xiàn)輕度聽力損失會使癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍，嚴(yán)重聽力障礙患者患這種疾病的可能性要高出五倍。錢德勒解釋說，隨著聽力損失逐漸惡化，人們傾向于避免社交場合，因?yàn)樵卩须s的環(huán)境中更難聽到語音，這會影響他們的心理健康。
為了擴(kuò)大治療選擇和開發(fā)聽力損失的治療方法，謝菲爾德大學(xué)的衍生公司 Rinri Therapeutics 在首席科學(xué)官M(fèi)arcelo Rivolta近25年的研究基礎(chǔ)上，開發(fā)了一種再生細(xì)胞療法管道。
Rinri 的主導(dǎo)產(chǎn)品是 Rincell-1，這是一種首創(chuàng)的內(nèi)耳細(xì)胞療法，希望能夠恢復(fù)感音神經(jīng)性聽力損失，特別是由耳蝸聽覺神經(jīng)損傷引起的聽力損失。
Rincell-1 來源于胚胎干細(xì)胞，是一種聽覺神經(jīng)元祖細(xì)胞系，可以特異性分化為成熟的聽覺神經(jīng)元細(xì)胞。這些細(xì)胞被輸送到耳蝸，聽覺神經(jīng)的殘余部分在那里，然后分化為聽覺神經(jīng)元并發(fā)出神經(jīng)突連接到聽覺毛細(xì)胞并返回腦干，重新連接內(nèi)耳內(nèi)的電路。
錢德勒指出，感音神經(jīng)性聽力損失是一個(gè)細(xì)胞問題。因此，他認(rèn)為恢復(fù)聽力的合乎邏輯的解決方案是用功能性細(xì)胞修復(fù)這種細(xì)胞損傷。
“我們正在采取移植細(xì)胞的方法，這些細(xì)胞可以成為功能性成熟細(xì)胞并恢復(fù)內(nèi)耳的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而恢復(fù)聽力?！卞X德勒說。
Rincell-1 已成功通過臨床前試驗(yàn)（已發(fā)《NATURE》，見下面截圖），并正在尋求首次人體臨床試驗(yàn)。
在其首次試驗(yàn)中，Rinri 計(jì)劃將 Rincell-1與人工耳蝸（旨在繞過受損毛細(xì)胞并直接刺激聽覺神經(jīng)元的裝置）聯(lián)合使用，以實(shí)現(xiàn)耳蝸功能的客觀測量，而不是依賴更主觀的測量，例如語音識別。
《人胚來源的耳祖細(xì)胞對聽覺誘發(fā)反應(yīng)的恢復(fù)》
錢德勒還表示，由于人工耳蝸依靠聽覺神經(jīng)元發(fā)揮作用，因此 Rincell-1 與人工耳蝸一起輸送“存在潛在的協(xié)同作用”， Rincell-1有可能通過增加耳蝸中的神經(jīng)元數(shù)量來提高人工耳蝸的性能。
然而，這并不排除干細(xì)胞療法在未來作為聽力損失的單一療法的可能性。
根據(jù)錢德勒的說法，由于大多數(shù)人在 60 歲時(shí)會失去大量的聽覺神經(jīng)元，平均在某些情況下會丟失或損壞 50% 的聽覺神經(jīng)元，因此在耳蝸內(nèi)輸送可以分化為功能性聽覺神經(jīng)元的細(xì)胞以將聽力恢復(fù)到更高水平的功能可以減少對醫(yī)療設(shè)備的需求 。
盡管具有潛力，但由于聽力解剖結(jié)構(gòu)和聽力障礙的復(fù)雜性，臨床候選藥物尚未實(shí)現(xiàn)。
此外，生物制藥公司在聽力損失治療開發(fā)方面的前景一直充滿挑戰(zhàn)。
例如，總部位于馬薩諸塞州的 Frequency Therapeutics，該公司的技術(shù)基于通過殘余耳蝸細(xì)胞的反分化來再生聽覺毛細(xì)胞。盡管其安全性被認(rèn)為良好，但因?yàn)榀熜狡綄?dǎo)致 FX-322 被停產(chǎn)。
“失敗不一定總是因?yàn)槿狈Ο熜?，而?strong style="-webkit-tap-highlight-color:transparent;">因?yàn)槟銣y量功能的方式，直到最近，聽力損失仍然是一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的臨床試驗(yàn)條件，沒有聽力損失的生物標(biāo)志物?！板X德勒說，他認(rèn)為 Rinri 的臨床試驗(yàn)方法將克服這些挑戰(zhàn)。
另一個(gè)主要挑戰(zhàn)是將干細(xì)胞輸送到內(nèi)耳。
錢德勒指出，與靜脈注射藥物的方式相比，耳蝸“出了名的難以接近”。由于它位于厚而硬的顳骨后面，因此越過骨頭并非易事。
“我們在 Rinri 決定做的——特別是對于我們的初步臨床研究——是背負(fù)著人工耳蝸外科手術(shù)的背面，因?yàn)檫@是患者進(jìn)入耳蝸的常規(guī)方式。我們只需要對該過程進(jìn)行微小的修改，即可達(dá)到我們治療的給藥部位，“錢德勒說。
盡管 Frequency Therapeutics 的臨床研究無法取得進(jìn)展，但 Lineage Cell Therapeutics 目前正在進(jìn)行 ANP1 的臨床前試驗(yàn)，ANP1 是一種用于治療聽力損失的聽覺神經(jīng)元細(xì)胞治療項(xiàng)目。
在概念驗(yàn)證研究取得成功后，這家生物技術(shù)公司于去年開始了 ANP1 的臨床前測試。Lineage 能夠遞送細(xì)胞，這些細(xì)胞不僅存活下來，而且還顯示出遷移能力。
干細(xì)胞療法與基因療法不同，基因療法是治療由 OTOF 基因突變引起的遺傳性聽力損失兒童的突破。
對于那些具有基因突變的人，全世界約有 20,000 人。而干細(xì)胞治療針對的人群更加廣泛。
“基因治療永遠(yuǎn)治療不了與年齡相關(guān)的和獲得性聽力損失的問題，”錢德勒說。“從這個(gè)意義上說，我們擁有的可能是一個(gè)廣泛的應(yīng)用。我們將毛細(xì)胞移植到該病癥模型上的臨床前數(shù)據(jù)表明，它有可能對治療產(chǎn)生變革。它可以恢復(fù)聽覺神經(jīng)病變模型中的聽力?！?/span>
雖然聽力損失細(xì)胞療法研究遠(yuǎn)未結(jié)束，也還未商業(yè)化，但可負(fù)擔(dān)性的不確定性迫在眉睫。
目前基因療法的價(jià)格在100萬美元到400多萬美元之間，因此它無法覆蓋中低收入國家的人們。
錢德勒樂觀地認(rèn)為干細(xì)胞療法可能更實(shí)惠，因?yàn)槎佒兄挥?0,000 到 50,000 個(gè)聽覺神經(jīng)元需要恢復(fù)。
“我們非常熱衷于探索如何在未來降低成本，以便我們能夠推出它——如果成功的話——不僅在最富有的國家，也不僅僅是這些國家最富有的人，而且向所有可以從中受益的人推出它。做到這一點(diǎn)的唯一方法是降低價(jià)格，當(dāng)然前提是不破產(chǎn)。
隨著 Rinri Therapeutics 準(zhǔn)備于 2025 年在英國開始 Rincell-1 的臨床試驗(yàn)，Rincell-2（源自 iPS 細(xì)胞的聽覺神經(jīng)元祖細(xì)胞）和 Rincell-3（聽覺毛細(xì)胞祖細(xì)胞）也正在開發(fā)中。
盡管聽力障礙再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來了許多挑戰(zhàn)，但隨著當(dāng)前治療研究的進(jìn)展和未來可能成功的臨床試驗(yàn)，隧道盡頭可能會有一絲曙光，可能會逆轉(zhuǎn)感音神經(jīng)性聽力損失。
“眾所周知，聽力損失會顯著影響生活質(zhì)量，影響個(gè)人直至社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展?？梢?/span>將聽力恢復(fù)到顯著水平的生物解決方案可能會對患者帶來革命性的意義?！板X德勒說。
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