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神經(jīng)元除了作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）傳遞的作用外，還通過電信號和化學(xué)信號來指導(dǎo)組織生長、維護(hù)、功能和分化。這種基本的生物通訊調(diào)節(jié)發(fā)育過程中的許多生理過程和疾病過程，包括癌癥。一個多世紀(jì)之前，人們就發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤中存在外周神經(jīng)。隨后的研究表明，腫瘤新神經(jīng)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，抑制腫瘤相關(guān)的促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)新生血管形成，促進(jìn)轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)免疫耗竭和逃避。

因此，深入了解神經(jīng)元、癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中其他元素之間的相互作用，探究外周神經(jīng)系統(tǒng)對腫瘤的神經(jīng)支配，有助于我們理解癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和對治療的反應(yīng)，并利用神經(jīng)系統(tǒng)為中心的藥物來治療癌癥。

外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的神經(jīng)元可大致分為四個主要系統(tǒng)：顱神經(jīng)和脊髓神經(jīng)，以及體感神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。自主神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支，分別以去甲腎上腺素和乙酰膽堿（ACh）作為其主要神經(jīng)遞質(zhì)。在結(jié)構(gòu)層面上，周圍神經(jīng)由多個軸突束或神經(jīng)束組成。這些神經(jīng)束的大小、數(shù)量和結(jié)構(gòu)（如髓鞘形成狀態(tài)和傳導(dǎo)速度）在這些神經(jīng)之間和整個神經(jīng)中可能會有所不同。

PNS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和身體其他部位之間傳輸信號。它具有多種功能，如控制運(yùn)動、調(diào)節(jié)血壓以及感知觸覺和疼痛。然而，PNS在組織發(fā)育、再生和病理過程中也起著的關(guān)鍵作用。在胚胎的早期發(fā)育階段，PNS具有調(diào)節(jié)多能細(xì)胞命運(yùn)和干性的能力；在傷口愈合過程中，神經(jīng)元信號刺激細(xì)胞向受傷部位的募集和分化，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并控制組織結(jié)構(gòu)的組裝。除了這些作用外，PNS還對炎性細(xì)胞起著重要的控制作用。外周神經(jīng)感知免疫信號和損傷相關(guān)分子模式（DAMP），并通過釋放免疫調(diào)節(jié)分子對這些刺激做出反應(yīng)。

所有這些過程，包括對細(xì)胞分化、非神經(jīng)細(xì)胞遷移和增殖的調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)，都有助于癌癥的進(jìn)展。研究表明，癌細(xì)胞劫持PNS并促進(jìn)癌癥神經(jīng)的生長，其過程類似于血管生成。這些相互作用使癌癥的神經(jīng)調(diào)節(jié)成為癌癥治療的潛在靶標(biāo)。

癌細(xì)胞改變了正常神經(jīng)元，而神經(jīng)作為癌癥潛在生物標(biāo)志物的作用也得到了廣泛的研究。目前，臨床上使用的唯一的神經(jīng)元標(biāo)志物是神經(jīng)侵犯（PNI）。PNI在多種腫瘤中是一個不良的特征，在多種癌癥的分期系統(tǒng)中作為一個二分變量（存在或不存在）。最近的一項研究表明，PNI的存在是口腔癌的一個重要預(yù)后因素；此外，即使在沒有PNI的患者中，神經(jīng)和腫瘤之間的距離也是一個重要的預(yù)后因素；事實上，腫瘤到神經(jīng)的距離越短，總體生存率越差。

除了PNI，腫瘤微環(huán)境（TME）中的腫瘤神經(jīng)密度，就像TME中的免疫細(xì)胞水平一樣，與腫瘤特征和結(jié)果有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，該標(biāo)志物與前列腺癌無復(fù)發(fā)生存率低和腫瘤增殖增加、HNSCC中TP53突變狀態(tài)、乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胃癌腫瘤浸潤較深以及結(jié)直腸癌的疾病特異性生存率較低相關(guān)。即使在沒有PNI的患者中，正?；窠?jīng)密度的增加也與較差的預(yù)后有關(guān)。這些數(shù)據(jù)支持將TME中的神經(jīng)纖維密度作為預(yù)后因素。

此外，還研究了特定神經(jīng)表型的密度作為潛在的生物標(biāo)志物。自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)纖維密度增加是前列腺復(fù)發(fā)的臨床預(yù)測因素，也與HNSCC的總體生存率和無復(fù)發(fā)生存率有關(guān)。在乳腺癌中，交感神經(jīng)密度增加與無復(fù)發(fā)生存率較差相關(guān)，而副交感神經(jīng)密度升高與無復(fù)發(fā)存活率提高相關(guān)。

bsAbs可以同時阻斷兩種不同的配體，或者是配體和受體的組合。VEGF和血管生成素2（ANG2）的雙重靶向作用分別阻斷VEGFR和血管生成因子1受體（TIE2）的激活，這兩種途徑涉及血管生成。vanucizumab，一種靶向VEGFA和ANG2的bsAb，在臨床前模型中與化療聯(lián)合顯示出抗腫瘤、抗血管生成和抗轉(zhuǎn)移作用。BI836880是一種三特異性納米抗體融合蛋白，由三個靶向VEGFA、ANG2和HSA的納米抗體組成，后者可延長其血清半衰期。目前正在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、NSCLC和其他實體瘤患者的I期研究中進(jìn)行評估。

此外，靶向VEGF可以進(jìn)一步設(shè)計成聯(lián)合靶向腫瘤細(xì)胞上的PD-L1或T細(xì)胞上的PD-1，從而將抗血管生成與腫瘤免疫學(xué)方法聯(lián)系起來。例如靶向PD1和VEGF的ivonescimab（AK112），其目前已在中國獲批用于。其他bsAbs靶向PDL1和VEGF，包括PM8002，該藥物正在NSCLC患者的II/III期研究（NCT05756972）中進(jìn)行評估。

TME中的外周神經(jīng)參與持續(xù)的串?dāng)_，在神經(jīng)、癌細(xì)胞和其他TME元件之間產(chǎn)生功能性微循環(huán)。這些生理機(jī)制，包括PNS對多能細(xì)胞（如皮膚基底層中的細(xì)胞）命運(yùn)、成纖維細(xì)胞活性和免疫細(xì)胞浸潤的調(diào)節(jié)，在TME穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用，并可能被癌癥劫持。

腫瘤神經(jīng)支配

與癌細(xì)胞釋放血管生長因子促進(jìn)腫瘤新生血管發(fā)生類似，腫瘤可以通過支持神經(jīng)生長來調(diào)節(jié)其與神經(jīng)的相互作用?？烧T導(dǎo)腫瘤相關(guān)軸突發(fā)生和TME內(nèi)神經(jīng)密度增加的關(guān)鍵可溶性因子包括NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)生長因子（GDNF）、信號素、網(wǎng)蛋白、軸突引導(dǎo)分子（如ROBO和Slit蛋白）以及其他細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子，如microRNA。

這些因子的表達(dá)與癌癥的臨床病理特征有關(guān)。例如，前列腺癌細(xì)胞表達(dá)NGF與腫瘤軸突發(fā)生和晚期腫瘤分級有關(guān)。在胃癌中，迷走神經(jīng)切斷術(shù)阻斷ACh可抑制下游Hippo信號通路并阻礙腫瘤進(jìn)展。在HNSCC中，TP53-缺陷型癌細(xì)胞分泌的外泌體攜帶的microRNA可控制瘤內(nèi)神經(jīng)的命運(yùn)，觸發(fā)神經(jīng)重編程為腎上腺素能表型。腎上腺素能信號傳導(dǎo)阻斷導(dǎo)致腫瘤生長抑制。

神經(jīng)侵犯

癌細(xì)胞可以侵入TME中的神經(jīng)，這一過程稱為神經(jīng)侵犯。與血源性、淋巴性和局部侵襲途徑類似，PNI是腫瘤擴(kuò)散的途徑。PNI的過程涉及神經(jīng)與癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和施旺細(xì)胞之間復(fù)雜的信號傳導(dǎo)。

與侵犯血液和淋巴管不同，當(dāng)腫瘤侵犯缺乏神經(jīng)的管腔時，由此產(chǎn)生的神經(jīng)損傷會激活施旺細(xì)胞和神經(jīng)本身的再生和修復(fù)程序。激活的施旺細(xì)胞表現(xiàn)為修復(fù)表型，創(chuàng)造了癌細(xì)胞沿著神經(jīng)纖維移動的途徑。同時，髓鞘降解（也稱為脫髓鞘）導(dǎo)致神經(jīng)損傷反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子包括IL-1、IL-6、IL-10和TGF-β。激活的下游免疫反應(yīng)包括募集生長因子釋放巨噬細(xì)胞，如產(chǎn)生GDNF的巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)癌細(xì)胞沿神經(jīng)的遷移，并重塑細(xì)胞外基質(zhì)，使其更有利于PNI。隨后，這種侵入腫瘤相關(guān)神經(jīng)的獨特狀態(tài)導(dǎo)致神經(jīng)生態(tài)位中的獨特免疫反應(yīng)，對整體腫瘤免疫微環(huán)境產(chǎn)生負(fù)面影響，促進(jìn)調(diào)節(jié)和免疫抑制反應(yīng)。

腫瘤TME中的神經(jīng)具有不同的功能，通過調(diào)節(jié)已知的癌癥相關(guān)途徑，影響癌細(xì)胞和TME中的細(xì)胞。與直接靶向TME中的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過程相比，靶向上游神經(jīng)元信號可以提供一種更安全的方法來同時調(diào)節(jié)多種關(guān)鍵的癌癥途徑。這種上游抑制不僅可能更安全，而且有助于克服對靶向治療的耐藥性。

靶向腎上腺素能神經(jīng)元

腎上腺素能神經(jīng)元通過釋放去甲腎上腺素來介導(dǎo)腎上腺素能信號傳導(dǎo)，腎上腺素能受體是在癌細(xì)胞和TME內(nèi)大量表達(dá)的GPCR。許多臨床前研究表明，癌細(xì)胞中腎上腺素受體的表達(dá)對癌癥的治療具有重要意義。在體內(nèi)，腎上腺素能激動劑促進(jìn)癌細(xì)胞中的促腫瘤信號傳導(dǎo)，而拮抗劑抑制凋亡逃避、細(xì)胞增殖、存活和侵襲。腎上腺素能信號傳導(dǎo)還影響TME中的其他細(xì)胞成分，如內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，影響血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫逃避的機(jī)制。

部分證據(jù)表明，在癌癥患者中，使用β-受體阻斷劑靶向腎上腺素能信號具有治療益處。對黑色素瘤、乳腺癌或前列腺癌患者的回顧性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，服用非選擇性β受體阻滯劑治療其他疾病的患者存活率更高。盡管在癌癥診斷前服用這些藥物的患者中觀察到了益處，但在診斷后使用β-阻斷劑并沒有影響癌癥患者的生存率。關(guān)于β-受體阻斷劑在癌癥治療中益處的確切答案有待正在進(jìn)行的與其他腫瘤治療相結(jié)合的多項臨床試驗（NCT03384836、NCT06145074、NCT04848519等）。

靶向膽堿能神經(jīng)元

膽堿能（副交感神經(jīng)）神經(jīng)元釋放ACh作為主要的神經(jīng)遞質(zhì)。ACh結(jié)合兩類受體，nAChRs和mAChRs，這兩類受體在各種腫瘤中廣泛表達(dá)，在新血管生成、細(xì)胞增殖、遷移和細(xì)胞存活中發(fā)揮作用。

癌細(xì)胞中通過M1、M3和M5mAChRs的毒蕈堿信號傳導(dǎo)導(dǎo)致癌細(xì)胞活力和運(yùn)動性增加。這些作用可以通過服用阿托品（一種已知的毒蕈堿拮抗劑）來逆轉(zhuǎn)。在高危前列腺腺癌中，CHRM1表達(dá)水平升高，在動物試驗中阻斷該受體，抑制了膽堿能信號誘導(dǎo)的腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，還在癌癥預(yù)防環(huán)境中研究了膽堿能信號傳導(dǎo)。體外研究結(jié)果表明，具有抗膽堿能特性的麻醉劑可以抑制乳腺癌腫瘤發(fā)生，并減少NETosis和基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3），這兩種都會導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

靶向GABA能信號

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過離子型GABAA受體（GABRA1）、GABAA‐ρ受體和代謝型GABAB受體（GABBR）起作用。GABA的影響超出了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并顯著調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和顱外腫瘤的抗腫瘤免疫反應(yīng)。幾種類型的癌細(xì)胞，包括前列腺、乳腺和胰腺癌，表現(xiàn)出上調(diào)的GABAA受體。GABAA陽性的腫瘤通常更具攻擊性，該受體的激活刺激癌癥細(xì)胞增殖。相反，GABAB受體在肝癌和胰腺癌細(xì)胞中下調(diào)，GABAB受體的激活可阻止癌細(xì)胞生長。

巴氯芬是一種GABAB受體激動劑，通常用于肌肉痙攣，可以減少HCC的增殖。參與GABA代謝的兩種關(guān)鍵酶是與GABA合成相關(guān)的GAD67和與GABA降解相關(guān)的GABA轉(zhuǎn)氨酶。GAD67的表達(dá)升高與各種實體瘤的晚期狀態(tài)和不良預(yù)后有關(guān)。相反，在乳腺癌、肝癌和腎癌細(xì)胞中，GABA轉(zhuǎn)氨酶水平降低。

靶向體感信號

疼痛是幾種類型癌癥的主要特征，可歸因于感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元分布在許多實體瘤中，并與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。癌癥或免疫衍生的信號，如生長因子、細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、IL-10、MIP、TNF）和免疫球蛋白，會使傷害感受器神經(jīng)增敏。這種癌癥誘導(dǎo)的激活會引發(fā)高激發(fā)狀態(tài)以及各種神經(jīng)肽的釋放，如P物質(zhì)和CGRP，它們支持癌細(xì)胞增殖，抑制腫瘤相關(guān)促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)新生血管，促進(jìn)轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)淋巴管中的抗原流動以及驅(qū)動免疫逃逸和耗竭。

在黑色素瘤中，TME中的感覺神經(jīng)元可以促進(jìn)腫瘤生長，同時抑制有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤相關(guān)神經(jīng)元釋放的CGRP導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞的耗竭加劇，限制了它們殺傷黑色素瘤細(xì)胞的能力。藥物干預(yù)，通過阻斷腫瘤相關(guān)傷害感受器的神經(jīng)肽釋放或使用拮抗劑阻斷CGRP受體RAMP1，減輕了腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞的耗竭。這些策略減少了腫瘤生長，使小鼠存活率幾乎增加了兩倍。

目前，人們對神經(jīng)和免疫系統(tǒng)與癌癥之間復(fù)雜相互作用的理解正在不斷深入，我們已經(jīng)認(rèn)識到癌細(xì)胞劫持神經(jīng)元信號和抑制免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大能力。現(xiàn)在迫切需要進(jìn)一步揭示各種腫瘤類型與神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的具體相互作用，以及神經(jīng)系統(tǒng)的不同分支在癌生物學(xué)和各種腫瘤類型中發(fā)揮的重要作用。這將使我們能夠發(fā)現(xiàn)開發(fā)癌癥治療的新途徑，將我們對癌癥-神經(jīng)相互作用的理解轉(zhuǎn)化為真正的患者利益。

參考文獻(xiàn)：

1. Targeting the peripheral neural-tumour microenvironment for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Sep 6