干細(xì)胞技術(shù)用于人體衰老方面的思考
2024-09-11 點擊量：629
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在解答這個問題前，我們需要了解衰老的本質(zhì)與特征，方能想到應(yīng)對策略衰老機(jī)制或特征可分為三類：分子水平(基因組不穩(wěn)定、端粒功能障礙、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、自噬受損、線粒體功能障礙)、細(xì)胞水平(細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭和細(xì)胞間通訊改變)和系統(tǒng)水平的改變(營養(yǎng)感知失調(diào))。
分子變化如端?？s短和損傷、DNA損傷和修復(fù)受限將導(dǎo)致導(dǎo)致細(xì)胞功能被影響，細(xì)胞逐漸失去再生能力；而自由基和氧化應(yīng)激累積會損害細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，加速細(xì)胞老化進(jìn)程，導(dǎo)致細(xì)胞衰老，干細(xì)胞耗竭，細(xì)胞間通訊改變等細(xì)胞層面變化，而衰老細(xì)胞會分泌一些因子誘導(dǎo)正常細(xì)胞衰老，這些變化最終會影響整個系統(tǒng)的組織和器官功能，如大腦營養(yǎng)感知失調(diào)等，進(jìn)而影響系統(tǒng)生理功能，而營養(yǎng)感知失調(diào)反過來會損害細(xì)胞的能量狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞衰老?？偠灾?，在分子、細(xì)胞和系統(tǒng)水平上，遺傳、表觀遺傳和環(huán)境調(diào)節(jié)因素通過復(fù)雜的分子機(jī)制相輔相成共同促進(jìn)機(jī)體衰老（經(jīng)典綜述：衰老的十二大特征）。
不難理解，隨著年齡增長而發(fā)生變化的分子事件將會導(dǎo)致細(xì)胞衰老，然后出現(xiàn)機(jī)體功能衰退，進(jìn)而反過來引起分子水平變化導(dǎo)致細(xì)胞衰老，形成一種正反饋機(jī)制。
由此可見，細(xì)胞衰老在機(jī)體衰老中起著關(guān)鍵作用。細(xì)胞衰老（cellular senescence）是指細(xì)胞在時間推移中逐漸失去增殖和分化能力以及生理功能的過程。科學(xué)界普遍認(rèn)為細(xì)胞衰老對維持正常組織穩(wěn)態(tài)以及病理狀況具有重大影響，促進(jìn)了衰老及與衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。
由于干細(xì)胞的再生及分化能力，可源源不斷的產(chǎn)生正常細(xì)胞，因此干細(xì)胞技術(shù)用于抗衰老領(lǐng)域是熱點之一。
以干細(xì)胞為目標(biāo)治療衰老是否合理
衰老組織存在衰老干細(xì)胞并影響機(jī)體功能
在許多組織中，維持組織穩(wěn)態(tài)和對損傷的再生反應(yīng)取決于組織特異性干細(xì)胞，這些長壽細(xì)胞具有自我更新和分化產(chǎn)生成熟子代的能力。組織中的干細(xì)胞通常表現(xiàn)出組織特異性分化模式，它們平衡靜止與增殖活性的能力似乎對它們的生存和維持適當(dāng)?shù)纳砗驮偕磻?yīng)至關(guān)重要。
干細(xì)胞在體內(nèi)的終身存在使它們特別容易受到細(xì)胞損傷的積累，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡、衰老或喪失再生功能。事實上，許多組織中的干細(xì)胞在衰老過程中發(fā)生了深刻的變化，表現(xiàn)為對組織損傷反應(yīng)的減弱、增殖活動的失調(diào)和功能能力的下降。例如，隨著年齡增長，腦室下區(qū)和海馬區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)元的數(shù)量減少。老年造血干細(xì)胞產(chǎn)生較少的淋巴細(xì)胞，更傾向于髓系細(xì)胞。在肌肉中，老年肌肉干細(xì)胞的動力學(xué)更加緩慢。這些數(shù)據(jù)共同證實了在衰老過程中向后代的異常轉(zhuǎn)變。這些變化導(dǎo)致老年生物體中細(xì)胞更新和組織再生的效率降低。
衰老干細(xì)胞的出現(xiàn)可能加劇機(jī)體衰老
有研究發(fā)現(xiàn)衰老干細(xì)胞也可能加劇機(jī)體衰老。例如，發(fā)表在Aging Cell的一篇文章指出將老年脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）移植到老年小鼠腹腔會導(dǎo)致衰老跡象增加。
將來自幼年或老年供體的ADSCs分別移植到20個月齡的C57BL/6雄性小鼠中。移植后4至6周，通過測試最大步行速度（RotaRod）、握力、身體耐力（懸掛試驗、跑步機(jī)）、每日活動量、食物攝入量和體重變化來評估受體整體身體功能。結(jié)果顯示，與接受幼年供體ADSCs移植的小鼠相比，接受老年供體ADSCs移植的小鼠在步行速度、握力、耐力和日常活動方面明顯受損.
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運(yùn)用干細(xì)胞技術(shù)改善衰老的可能機(jī)理
目前以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法存在兩種策略，即激活組織內(nèi)的內(nèi)源性干細(xì)胞以及干細(xì)胞及衍生細(xì)胞的移植。
1）激活內(nèi)源性干細(xì)胞
一些干預(yù)措施能夠延緩干細(xì)胞老化進(jìn)程，甚至逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)變化，使干細(xì)胞恢復(fù)年輕時的分子和功能特征。這種有助于重拾年輕特性的再生干預(yù)措施，可以通過調(diào)節(jié)干細(xì)胞環(huán)境或直接影響干細(xì)胞狀態(tài)，讓老化的干細(xì)胞回復(fù)年輕狀態(tài)。
據(jù)報道，四種干預(yù)措施通過系統(tǒng)信號傳導(dǎo)影響衰老干細(xì)胞功能：異年齡異體血液循環(huán)（heterochronic parabiosis，即將年輕個體的血液輸送給年老個體）、運(yùn)動、飲食限制與藥物治療以及重編程。
這四種措施通過神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)目、改善造血干細(xì)胞和肌肉干細(xì)胞功能、提高這些干細(xì)胞的再生能力對機(jī)體大腦、血液、肌肉、其他器官等層面對抗衰老。
2）外源性移植干細(xì)胞
激活內(nèi)源干細(xì)胞功能可能需要較長時間才能顯現(xiàn)明顯效果，并可能受年齡、健康等因素的影響。因此，外源性移植干細(xì)胞成為研究熱點之一。
干細(xì)胞移植不僅可以快速填補(bǔ)受損組織，還能有針對性地修復(fù)受影響部位，為患者提供更直接、顯著的療效。
近年來，已有多項臨床試驗旨在評估間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)減緩或逆轉(zhuǎn)正常衰老過程（衰老癥狀）的療效。
摘自Garay R. P. (2023).
間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)目前主要用于兩種衰老癥狀的開發(fā)：身體虛弱和面部皮膚衰老。在針對身體虛弱方面，美國Longeveron公司的同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞制劑Lomecel-B處于領(lǐng)先地位，通過初步II期研究獲得積極成果。
該II期研究采用了隨機(jī)、雙盲、劑量對照的設(shè)計，共有30名老年受試者（平均年齡=75.5歲）參與。與安慰劑相比，通過靜脈注射Lomecel-B在身體表現(xiàn)和炎癥生物標(biāo)志物方面顯示出顯著益處，并且對于患有衰老虛弱綜合征的個體來說，其安全性和治療效果顯著。
此外，RCT（NCT03169231和jRCT2043200038）已啟動，旨在進(jìn)一步評估Lomecel-B對衰老衰弱的療效和安全性。
NCT03169231是一項IIb期多中心臨床試驗RCT，共有150位老年參與者參與研究。Longeveron在2021年9月發(fā)布了這項研究的初步結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在使用Lomecel-B時，血清可溶性TIE-2（sTIE-2）水平隨著劑量的增加而下降，與安慰劑相比具有顯著差異（TIE-2在保持血管屏障功能中扮演重要角色，sTIE-2水平的增加可能暗示內(nèi)皮功能障礙）。
jRCT2043200038是一項在日本進(jìn)行的II期RCT，旨在評估Lomecel-B對衰老的影響。研究對象為年齡介于70至85歲之間的個體，分為三組接受單次靜脈輸注，劑量分別為5000萬、1億細(xì)胞量及安慰劑；研究目前正在進(jìn)行中。
中國上海東方醫(yī)院研究的一種臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞制劑也已完成I/II期研究。而在面部皮膚老化方面，自體脂肪組織來源的干細(xì)胞制劑也顯示出積極效果。
在這項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中，參與者接受了HUC-MSCs或安慰劑的靜脈注射，隨后被監(jiān)測了整整6個月。研究重點關(guān)注了軀體健康評分（PCS）的變化，作為主要有效終點。結(jié)果顯示，在接受HUC-MSCs治療的群體中，SF-36（健康狀況調(diào)查問卷）的PCS得分自治療后首次訪問即有顯著改善，而這種改善持續(xù)存在，并且明顯優(yōu)于安慰劑組（p = 0.042）。此外，HUC-MSCs組的EQ-VAS評分在2個月時顯著改善（p = 0.023），并持續(xù)到6個月訪問結(jié)束（p = 0.002），與安慰劑組相比有顯著差異。身體表現(xiàn)測試中的TUG測試顯示組間顯著差異，并在6個月內(nèi)持續(xù)改善（p < 0.05）。此外，與安慰劑組相比，接受MSC移植的患者在4米步行測試（4MWT）的功能上有所改善，在6個月的隨訪中減少了2.05秒（p = 0.21）。握力測量顯示組間差異，HUC-MSCs組表現(xiàn)更好，特別是在6個月時（p = 0.002）。炎癥因子（TNF-α、IL-17）在6個月時顯示出HUC-MSCs組較安慰劑組下降（p = 0.034和0.033）。
該研究結(jié)果表明HUC-MSCs靜脈移植是一種安全有效的治療衰老虛弱的方法。在改善生活質(zhì)量、身體表現(xiàn)和減少慢性炎癥方面觀察到的積極結(jié)果。
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小結(jié)
假設(shè)存在八個健康特征，其中包括空間劃分的組織特征（屏障的完整性和局部擾動的遏制），隨著時間的推移維持體內(nèi)平衡（循環(huán)和周轉(zhuǎn)，電路整合和節(jié)奏振蕩）。毫無疑問，衰老與健康的這八個特征的逐漸退化有關(guān)，這意味著維持空間劃分能力隨著衰老在不斷下降。這種下降影響了器官組織的所有八個層次，跨越不同類別的分子（如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物）、細(xì)胞器（如細(xì)胞核、線粒體和溶酶體）、細(xì)胞類型（如實質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞）、構(gòu)成器官最小功能實體的超細(xì)胞單位、解剖邊界內(nèi)的整個器官、器官系統(tǒng)（如胃腸道、呼吸道和泌尿道）、系統(tǒng)回路（內(nèi)分泌、神經(jīng)、淋巴和血管連接）以及元生物（包括菌群）。
評估延緩衰老干預(yù)措施，第一個臨床試驗必須涉及預(yù)防或減輕與衰老相關(guān)的病理，而不是衰老本身。衰老特征的新方向，可能為制定旨在延長健康壽命的有效干預(yù)措施提供了一個改進(jìn)的框架。衰老研究是一條任重而道遠(yuǎn)的路。
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