新寡妇村传奇,将夜猫腻小说,如何发布网络小说

全球首創(chuàng)!慢阻肺干細胞療法臨床成功,全球數(shù)億慢阻肺患者從中獲益！

2024-09-18 點擊量：637

停滯20年的慢肺阻診療技術終于迎來攻克的曙光。

近日，左為、鐘南山、李時悅三位醫(yī)學泰斗在《science》聯(lián)合發(fā)刊：在P63陽性肺前體細胞 (P63+ LPC) 增活移植的一期臨床試驗中，通過向慢阻肺患者移植/增活P63+ LPC細胞，24周后治療組肺換氣功能的潛力顯著提升（DLCO變化：+18.2%，對照組DLCO變化：-17.4%），同時其中66.7%細胞治療組受試者6分鐘步行距離增加了500米以上，而對照組無人達到此標準。

綜上，該研究是全世界第一個正式發(fā)表的基于肺臟再生機理的細胞治療臨床試驗，觀察到P63+ LPC細胞促活后治療“表現(xiàn)出遠超過傳統(tǒng)慢阻肺標準治療方法的潛力”。

（《science》上關于慢阻肺診療技術的研究刊文）

論文報道了全球首個P63陽性肺前體細胞（P63+ LPC）移植的一期臨床安全性及療效研究結果，以及相關的細胞轉(zhuǎn)錄組特征分析，證實P63+ LPC移植具有提升肺換氣功能的潛力，為包括慢性阻塞性肺病在內(nèi)的各類重大呼吸系統(tǒng)疾病提供了組織再生修復的治療新思路。

肺癌患者臨床N分期的準確診斷，是指導治療決策的關鍵。對于可手術切除的臨床N0期非小細胞肺癌（NSCLC），仍然有患者在術后被證實存在淋巴結轉(zhuǎn)移，即隱匿性淋巴結轉(zhuǎn)移（ONM）。如何在術前準確地識別ONM人群成為臨床亟需解決的關鍵問題。隨著人工智能圖像處理技術的發(fā)展，深度學習已經(jīng)成為PET/CT圖像分析的有效手段，該方法可同時利用PET和CT圖像信息，實現(xiàn)癌癥的診斷以及治療獲益的預測。

為此，同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院陳昶教授團隊開展了一項多中心研究，旨在建立并驗證可預測臨床N0期NSCLC患者ONM的PET/CT深度學習圖像模型。近日，該研究成果以“PET/CT based cross-modal deep learning signature to predict occult nodal metastasis in lung cancer”發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。研究證實了深度學習在醫(yī)學圖像分析，尤其是在跨模態(tài)圖像模型構建中的應用價值，其結果的臨床實用性有待進一步驗證。

揭示細胞核內(nèi)cGAS抑制LINE1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座的新功能

cGAS是重要的胞漿DNA識別受體，可結合胞內(nèi)DNA后觸發(fā)固有免疫反應，在病毒入侵、自身免疫疾病、衰老及腫瘤發(fā)生發(fā)展等多種生物學過程中發(fā)揮重要作用。然而，核內(nèi)豐富的DNA極易導致cGAS過度激活，引發(fā)強烈的固有免疫反應。LINE-1（Long Interspersed Nuclear Element 1， L1）是機體內(nèi)唯一可以自主發(fā)生逆轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)座子，研究團隊猜測：除介導固有免疫調(diào)控外，cGAS可能對L1還存在著其它層面的調(diào)控。

臨床上相當一部分慢阻肺患者，特別是重度以上患者，除了氣道炎癥造成氣道重塑引起的通氣功能障礙之外，往往還伴有肺泡結構破壞，引起肺彌散換氣功能 (DLCO) 降低。DLCO的降低與患者呼吸困難指數(shù)評分、運動能力評估、生活質(zhì)量評分、急性加重發(fā)生率和預期生存期等顯著相關，是慢阻肺患者預后相關性極高的獨立預測因子，提高肺換氣功能對改善患者生存率具有重要意義。然而，目前臨床上慢阻肺穩(wěn)定期普遍采取的治療方法是長期吸入支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素等，包括長效抗膽堿能藥物、長效β2受體激動劑、吸入型糖皮質(zhì)激素等，大規(guī)模臨床觀察的數(shù)據(jù)證實，這類藥物雖然能夠暫時緩解癥狀，但無法控制慢阻肺患者肺部損傷的持續(xù)進展和肺功能的持續(xù)下降，對延長患者的生存期效果也非常有限。因此，研究者們開始探索基于干細胞的新的再生醫(yī)學方法，以期為慢阻肺患者提供新的治療選擇。

在成人肺部中，存在著多種類型的干細胞(stem cell) 和前體細胞 (progenitor cell)，這些細胞在維持肺部穩(wěn)態(tài)和修復受損肺組織中發(fā)揮著重要作用。其中，以P63, KRT5和SOX9為標志的支氣管上皮基底層來源的前體細胞備受關注。這些細胞能夠響應肺部的大規(guī)模損傷、具備具有分化為多種肺部上皮細胞的潛能，直接參與肺泡結構的修復和再生。左為團隊開發(fā)了人P63+ LPC的分離擴增專利技術R-Clone，發(fā)明了LPC的肺內(nèi)移植方法，并在嚙齒動物和非人靈長類模型均對細胞移植方法和效果進行了充分的驗證。在2016年，左為課題組與戴曉天團隊合作，在首次成功分離擴增了2例支氣管擴張癥患者的自體P63+ LPC，并將其用于自體肺內(nèi)移植治療。治療半年后觀察到了良好的安全性和對肺功能的顯著提升作用（Ma, Protein & Cell, 2018等）。上述研究背景為后續(xù)更大規(guī)模和更高水平的臨床研究奠定了基礎。

圖2 圖示支氣管上皮基底層來源的P63+ LPC（左圖來自Janes SM，2022；右圖來自左為課題組）及其用于臨床治療的流程。

本項研究報道了一項前后為期6年的，研究者發(fā)起的，開放標簽、對照臨床研究，用于評價自體P63+ LPC移植治療慢阻肺的安全性及治療效果。研究對象為全球慢阻肺診斷標準（GOLD）下Ⅱ~Ⅳ期慢阻肺的患者且彌散功能指標（DLCO）小于80%的患者，其中絕大多數(shù)受試者為重度或極重度慢阻肺患者。研究共有20名受試者完成了試驗和隨訪，包括接受標準治療（SOC）的3名對照組受試者和接受標準治療+細胞治療的17名受試者，兩組受試者的基線數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學差異。其中，治療組的P63+ LPC通過支氣刷檢取樣，在吉美瑞生的GMP車間里經(jīng)過R-Clone專利體系培養(yǎng)擴增后，經(jīng)過嚴格的質(zhì)量控制之后，最終經(jīng)纖維支氣管鏡以0.7~5.2x106細胞/Kg體重的劑量移植到患者自身肺部。

安全性方面，細胞治療組整體表現(xiàn)良好。在細胞移植后基線、3天、4周、12周和24周對患者進行隨訪，收集安全性信息。在4周、12周和24周后，任何患者組的胸部連續(xù)CT掃描均未發(fā)現(xiàn)任何新病理或腫瘤形成的跡象。隨訪期間內(nèi)，對照組和細胞治療組共發(fā)生24例不良事件（AE），無嚴重不良事件 (SAE)，其中16例AE為支氣管鏡操作相關的一過性不良事件，包括惡心、痰中帶血及呼吸困難等。細胞劑量和不良事件發(fā)生頻率及嚴重程度之間無相關性。

療效評價方面，該研究采取一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值的百分比作為主要療效評價指標，用于評估治療前后患者肺換氣功能的變化情況。細胞治療組的受試者顯示DLCO指標明顯改善（24周時相對基線的DLCO變化：+18.2%），與對照組（24周時相對基線的DLCO變化：-17.4%）相比呈現(xiàn)統(tǒng)計顯著差異（p-value=0.008）。細胞治療12周后，患者自身前后對比也同樣呈現(xiàn)出統(tǒng)計顯著差異，且高達70.6%細胞治療組受試者的DLCO改善達到臨床獲益的水平。此外，細胞治療組的受試者運動能力（6分鐘步行距離）和生活質(zhì)量（SGRQ問卷）改善趨勢也優(yōu)于對照組，其中66.7%細胞治療組受試者6分鐘步行距離增加了30米以上，而對照組無人達到此標準，兩者呈現(xiàn)顯著統(tǒng)計學差異 (p-value=0.036)。值得關注的是，對于微小肺氣腫型的慢阻肺患者，細胞治療后通過CT影像能夠觀察到肺氣腫區(qū)域減少。進一步通過對不同供體細胞轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)，治療響應受試者的LPC細胞比未響應治療受試者的細胞表達更高水平的P63，以及更低水平的炎癥相關因子。這提示未來對自體細胞進一步篩選及改造后，可有望更進一步提高療效水平。

綜上，本研究是全世界第一個正式發(fā)表的基于肺臟再生機理的細胞治療臨床試驗，觀察到P63+ LPC細胞治療表現(xiàn)出遠超過傳統(tǒng)慢阻肺標準治療方法的潛力。試驗的成功為慢阻肺的治療提供了一種全新的策略，有望為全球數(shù)億慢阻肺患者帶來更有效的治療選擇。