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外泌體：消除疤痕的新型科技

2024-09-25 點(diǎn)擊量：631

自古以來，人類對(duì)美的追求從未停歇。健康的人渴望逆轉(zhuǎn)歲月在肌膚上刻下的痕跡，追求青春的永駐；而那些因燒傷或不幸事故導(dǎo)致皮膚受損的人們，更是懷揣著強(qiáng)烈的愿望，希望能夠重塑皮膚正常功能，消除疤痕，讓肌膚煥發(fā)新生的光彩。

近年來，隨著間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）培養(yǎng)技術(shù)的推廣，基于MSCs衍生的外泌體修復(fù)皮膚損傷和組織再生的藥用化妝品和生物藥物的開發(fā)已成為研究的熱點(diǎn)。越來越多的研究揭示了外泌體在促進(jìn)皮膚再生、減少疤痕形成等方面的巨大潛力。

內(nèi)吞-融合-外排[1]

一、

外泌體是什么

外泌體（exo）是指直徑在40-100nm的盤裝囊泡，其主要來源于細(xì)胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成的多囊泡體，經(jīng)多囊泡體外膜與細(xì)胞膜融合后釋放到胞外基質(zhì)中。

外泌體的分子組成[1]

人體幾乎所有類型的細(xì)胞都能分泌外泌體，外泌體廣泛存在并分布于各種體液中，攜帶多種蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA和脂質(zhì)類物質(zhì)等，作為重要的傳遞信號(hào)分子，形成了一種全新的細(xì)胞-細(xì)胞間信息傳遞系統(tǒng)，可參與細(xì)胞通訊、細(xì)胞遷移、血管新生和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等過程。

二、

如何促進(jìn)皮膚修復(fù)

① MSC-exo促進(jìn)細(xì)胞增殖

皮膚損傷后第3天，成纖維細(xì)胞增殖并產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，如纖連蛋白、I型和III型膠原蛋白，而上皮細(xì)胞則增殖并遷移至損傷邊緣，促進(jìn)傷口閉合，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)胞增殖與皮膚再上皮化對(duì)皮膚再生具有關(guān)鍵作用。

皮膚愈合三階段[2]

研究表明，間質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體能夠有效促進(jìn)人類角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，加速再上皮化，促進(jìn)膠原成熟，減少疤痕寬度。

此外，外泌體還能夠通過下調(diào)TGF-β/Smad信號(hào)通路中TGF-β1、Smad2、Smad3和Smad4的表達(dá)，上調(diào)TGF-β/Smad信號(hào)通路中TGF-β3和Smad7的表達(dá)來調(diào)節(jié)表皮和真皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)皮膚的無瘢痕愈合。

TGF-β/Smad信號(hào)通路[2]

② MSC-exo促進(jìn)血管新生

血管生成在皮膚傷口愈合過程中起關(guān)鍵作用，并且是肉芽組織形成所必需的。研究表明外泌體能夠以劑量依賴性的方式促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和成管，促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)的形成。

HUVECs血管重建[3]

③ MSC-exo對(duì)受損皮膚的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制[4]

巨噬細(xì)胞是固有免疫中的重要細(xì)胞，其在微環(huán)境刺激下可以分為2型：促炎型巨噬細(xì)胞M1型和抗炎型巨噬細(xì)胞M2型。在脂多糖刺激巨噬細(xì)胞的炎性培養(yǎng)環(huán)境中，MSC-exo能促進(jìn)受體巨噬細(xì)胞向抗炎M2表型的轉(zhuǎn)換，降低燒傷大鼠模型血清中腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1β水平，提高白細(xì)胞介素10水平，從而減弱燒傷引起的炎癥反應(yīng)。

三、

臨床研究瘢痕修復(fù)的全新解決方案

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院的臨床研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Scientific Reports上發(fā)表了題為Author Correction: Exosomes secreted by human adipose mesenchymal stem cells promote scarless cutaneous repair by regulating extracellular matrix remodelling（間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑促進(jìn)無瘢痕皮膚修復(fù)）的研究報(bào)告。

該團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體能夠調(diào)節(jié)Ⅲ型與Ⅰ型膠原蛋白, TGF-β3與TGF-β1, 基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3）與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑 -1（TIMP-1）的比例，抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，最終促進(jìn)皮膚傷口修復(fù)中細(xì)胞外基質(zhì)的重建。

研究證實(shí)，利用外泌體人為地改變瘢痕組織中細(xì)胞外基質(zhì)成分的比例是一個(gè)很好的瘢痕愈合解決方案。

上海長(zhǎng)海醫(yī)院整形外科上海長(zhǎng)海醫(yī)院整形外科等科研團(tuán)隊(duì)在行業(yè)專業(yè)期刊Stem Cells Transl Med .《干細(xì)胞移植》上發(fā)表了題為Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomal MicroRNAs SuppressMyofibroblast Differentiation by Inhibiting the Transforming Growth Factor-β/SMAD2 Pathway During Wound Healing（臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞來源的胞外微小RNA通過抑制創(chuàng)傷愈合過程中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/SMAD2通路抑制肌成纖維細(xì)胞分化）的研究報(bào)告。

該研究指出，肌成纖維細(xì)胞聚集導(dǎo)致的過度瘢痕形成在皮膚傷口愈合過程中具有重要的臨床意義。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)可以促進(jìn)皮膚再生，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(uMSCs)在皮膚缺損模型中減少了瘢痕形成和肌成纖維細(xì)胞積聚。

研究發(fā)現(xiàn)這些功能主要依賴于uMSC衍生的外泌體(uMSC-Exos)，尤其是外泌體微小RNA。通過高通量RNA測(cè)序和功能分析，研究證明了一組富含特定MicroRNA(miR-21，-23a，-125b和-145)的uMSC-Exos通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2/SMAD2途徑在抑制肌成纖維細(xì)胞形成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

最后，研究團(tuán)隊(duì)阻斷外泌體中miRNAs的策略，證明這些特定的外泌體miRNAs對(duì)于體外和體內(nèi)uMSCs的肌成纖維細(xì)胞抑制和抗瘢痕形成功能是必不可少的。研究揭示了外泌體miRNAs在uMSC介導(dǎo)的治療中的新作用，表明uMSC來源的外泌體的臨床應(yīng)用可能代表了一種在傷口愈合過程中防止瘢痕形成的策略。

在臨床上，干細(xì)胞外泌體主要治療燒傷、燙傷、皮膚潰瘍，再生健康皮膚；用在護(hù)膚方面，主要是對(duì)外傷受損、衰老、中毒皮膚進(jìn)行修復(fù)，全面調(diào)理皮膚、改善膚質(zhì)，令肌膚恢復(fù)年輕、健康的狀態(tài)。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體療法通過抗炎、促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移、抑制瘢痕纖維化等多種機(jī)制，在疤痕修復(fù)中顯示出顯著的療效。盡管其臨床應(yīng)用仍面臨一些挑戰(zhàn)，但隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，MSCs外泌體有望成為疤痕修復(fù)領(lǐng)域的重要工具，為廣大患者帶來福音。

參考資料：

[1]XIONG M，ZHANG Q，HU W，et al. The novel mechanisms and applications of exosomes in dermatology and cutaneous medical aesthetics[J]. Pharmacol Res. 2021 Apr;166:105490. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105490. Epub 2021 Feb 12. PMID: 33582246.

[2]Jiang T，Wang Z，Sun J. Human bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes stimulate cutaneous wound healing mediates through TGF-β/Smad signaling pathway[J]. Stem Cell Res Ther. 2020 May 24，11(1):198. doi: 10.1186/s13287-020-01723-6IF: 7.5 Q1 . PMID: 32448395; PMCID: PMC7245763.

[3]Zhang J, Guan J, Niu X, et al. Exosomes released from human induced pluripotent stem cells-derived MSCs facilitate cutaneous wound healing by promoting collagen synthesis and angiogenesis[J]. J Transl Med. 2015;13:49. Published 2015 Feb 1. doi:10.1186/s12967-015-0417-0

[4] 韓睿,李琳,王潤(rùn)清,侯宗柳.間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體對(duì)免疫功能調(diào)控的作用與應(yīng)用前景[J].中國(guó)組織工程研究,2019,23(17):2762-2769.