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發(fā)燒溫度對細(xì)胞的影響是一個相對未被研究的領(lǐng)域。現(xiàn)有的大多數(shù)溫度相關(guān)研究集中于農(nóng)業(yè)領(lǐng)域——例如極端溫度如何影響農(nóng)作物和牲畜。實際上，在不引起壓力（應(yīng)激）的情況下改變動物模型的溫度仍然具有挑戰(zhàn)性，而實驗室中的細(xì)胞通常是在設(shè)定為人體溫度（37攝氏度）的恒溫箱中培養(yǎng)的。

發(fā)燒是炎癥的基本特征之一，但發(fā)燒是好還是壞？簡單一些的回答是——發(fā)燒一點是好的，發(fā)燒很多就不好了，一項最新研究解釋了發(fā)燒的這種作用機(jī)制。

2024年9月20日，范德比爾特大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Immunology 上發(fā)表了題為：Subset-specific mitochondrial stress and DNA damage shape T cell responses to fever and inflammation 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)燒會加速免疫細(xì)胞的新陳代謝、增殖和活性，但同時也會在特定的T細(xì)胞亞群（Th1細(xì)胞）中引起線粒體應(yīng)激、DNA損傷和細(xì)胞死亡。這也提示了我們，導(dǎo)致炎癥相關(guān)癌癥的突變可能來自炎癥環(huán)境中熱失調(diào)的線粒體，該研究從機(jī)制上解釋了細(xì)胞對熱的反應(yīng)，并解釋了慢性炎癥是如何促進(jìn)癌癥發(fā)展的。

論文通訊作者、范德比爾特大學(xué)免疫生物學(xué)中心主任 Jeffrey C. Rathmell 教授表示，標(biāo)準(zhǔn)體溫實際上并不是大多數(shù)炎癥過程的溫度，但很少有人真的愿意去觀察當(dāng)你改變溫度時會發(fā)生什么。

論文第一作者 Darren Heintzman 對于發(fā)燒的影響感興趣，是出于個人原因，的父親患有一種自身免疫性疾病，有時會連續(xù)發(fā)燒幾個月之久。因此他開始思考溫度升高會帶來哪些影響。他在中度發(fā)燒溫度（39℃）下培養(yǎng)免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞，結(jié)果顯示，這一溫度增加了輔助性T細(xì)胞（Th）的代謝、增殖和炎癥效應(yīng)活性，降低了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制能力。

這些發(fā)現(xiàn)符合身體對感染的正常反應(yīng)——Th細(xì)胞的增強(qiáng)有助于更好地應(yīng)對病原體，而Treg細(xì)胞的降低則解除了其對免疫系統(tǒng)的抑制。

但該研究還有一個意想不到的發(fā)現(xiàn)——一種輔助性T細(xì)胞（Th）亞型——Th1細(xì)胞出現(xiàn)了線粒體應(yīng)激和DNA損傷，其中一些細(xì)胞死亡。

這一發(fā)現(xiàn)令人困惑，因為Th1細(xì)胞通常參與到伴有發(fā)燒等癥狀的病毒感染等環(huán)境中。為什么對抗感染所需的細(xì)胞會死亡？

研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，發(fā)燒只會導(dǎo)致一部分Th1細(xì)胞死亡，其余的Th1細(xì)胞經(jīng)歷了適應(yīng)性改變，改變了自身的線粒體，變得更能抵抗壓力。

Jeffrey C. Rathmell 教授表示，面臨壓力時，一些細(xì)胞死亡，但那些適應(yīng)并生存下來的細(xì)胞會活得更好——它們增殖更多，產(chǎn)生更多細(xì)胞因子。

從機(jī)制上來說，熱會迅速破壞線粒體中的電子傳遞鏈復(fù)合體1（ETC1），ETC1的損傷啟動了導(dǎo)致DNA損傷的信號機(jī)制，并激活了腫瘤抑制蛋白p53，而p53有助于DNA修復(fù)（輕微損傷時修復(fù)）或觸發(fā)細(xì)胞死亡（損傷無法修復(fù)時誘導(dǎo)細(xì)胞死亡）。而Th1細(xì)胞較其他T細(xì)胞亞型對ETC1損傷更敏感。這也解釋了為什么慢性炎癥（慢性炎癥通常伴隨著組織溫度持續(xù)升高）會促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展。

研究團(tuán)隊在克羅恩病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這兩種炎癥疾病患者樣本的測序數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)了Th1細(xì)胞有類似變化，進(jìn)一步支持了上述發(fā)現(xiàn)。

因此，發(fā)燒溫度破壞了線粒體中的ETC1，選擇性地驅(qū)動Th1細(xì)胞的死亡（凋亡）或適應(yīng)性，以維持基因組完整性和增強(qiáng)效應(yīng)功能。

Jeffrey C. Rathmell 教授表示，我們認(rèn)為這種反應(yīng)是細(xì)胞感知溫度并對壓力作出反應(yīng)的一種基本方式，組織內(nèi)的溫度各不相同，而且一直在變化，但我們并不清楚它到底有什么作用。如果溫度變化導(dǎo)致細(xì)胞由于ETC1而改變代謝方式，這將產(chǎn)生重大影響。這完全是教科書級別的發(fā)現(xiàn)。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adp3475