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CAR-T或TCE治療自身免疫性疾病,哪個更有可能取得成功

2024-09-25    點擊量:620

T細胞銜接劑(TCE)與CAR-T細胞在治療自身免疫性疾?。?/span>AID)方面的巨大潛力,正成為當下藥物研發(fā)的熱門話題。

這些新療法與傳統(tǒng)的炎癥抑制治療截然不同,它們的目標是通過徹底清除患者淋巴組織中的病理性B細胞和漿母細胞,來實現(xiàn)免疫系統(tǒng)的重啟,幫助AID患者獲得更持久的緩解,甚至治愈。

去年以來,關于自體CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、特發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性硬化、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎(NMOSD)、SLE合并ITP、自身免疫性溶血性貧血等疾病的臨床研究數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)。

同時,異基因CAR-TTCE的研究也在加速推進,形成了激烈的競爭格局,并引發(fā)了一系列商業(yè)并購。

自體CAR-T的優(yōu)勢在于其個性化治療,但制備過程復雜、費用高且存在長期安全性風險,并且有可能混入自身反應性T細胞(autoreactive T)。異基因CAR-T則是現(xiàn)成產(chǎn)品,排異反應是其主要挑戰(zhàn),從而導致CAR-T在體內(nèi)的存續(xù)時間不如自體細胞。

但由于AID的疾病負荷較低,異基因CAR-T或許更適合用于這些疾病的治療。

無論是自體還是U-CAR-T,都能通過深度清除淋巴組織中的病理性B細胞,發(fā)揮免疫重啟的效果。

20249月,德國的一項研究證實了這一假設。

該研究納入了13名接受CD19-CAR-T和利妥昔單抗治療的AID患者,結(jié)果顯示,CAR-T治療后,患者淋巴結(jié)中的CD19CD20+B細胞被顯著清除,而漿細胞、T細胞和巨噬細胞的數(shù)量變化不大。

相比之下,利妥昔單抗治療的患者B細胞數(shù)量并未顯著下降。

此外,CAR-T治療還導致淋巴結(jié)內(nèi)濾泡結(jié)構(gòu)和FDC的明顯破壞,這一變化對AID的治療效果顯然是積極的。濾泡結(jié)構(gòu)淋巴結(jié)中濾泡輔助性T細胞(Tfh)和B細胞交互的主要場所。

這項研究為CAR-T治療AID的持久療效提供了重要的理論依據(jù),但究竟這種療效能持續(xù)多久,還需更長時間的觀察和大樣本的探索。

影響療效持續(xù)性的因素可能有很多,包括CAR-T細胞的數(shù)量、細胞特性以及患者抗原的密度等,這些都可能顯著影響CAR-T的藥代動力學(PK),進而影響臨床表現(xiàn)。

另一方面,T細胞銜接劑(TCE)作為抗體類藥物,通過結(jié)合靶抗原和T細胞的CD3信號發(fā)揮作用。

202495日,《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了關于teclistamabBCMA-CD3)治療難治性SLE的個例報道。

個例患者治療效果明顯,除了臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)外,患者骨髓中的B細胞和漿細胞被明顯清除。

同一天,《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道了teclistamabBCMA-CD3)治療SSc、RA、IIM、干燥綜合征的4例患者情況。

結(jié)果同樣令人鼓舞,所有患者在低劑量下便獲得了良好的治療效果,并且耐受性好。

盡管臨床結(jié)果喜人,但TCE在體內(nèi)的具體作用機制仍不甚明了。

例如TCE在靜脈給藥后如何與外周T細胞相互作用,最佳的靶抗原和CD3的親和力如何,以及TCE如何進入淋巴結(jié)發(fā)揮作用等問題,仍待進一步研究。

通過淋巴結(jié)活檢,或許能更直接地解答部分疑問。