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本文原文Five decades of natural killer cell discovery，作者Lewis L Lanier（加州大學舊金山分校博士），2024 年 8 月 5 日發(fā)表在行業(yè)期刊Journal of Experimental Medicine上，原文為英文“干細胞與外泌體”專業(yè)團隊將主要內(nèi)容編譯整理如下：

自然殺傷 (NK) 細胞是先天淋巴細胞家族中第一個被描述的細胞，通過直接的細胞介導的細胞毒活性和分泌細胞因子和趨化因子，負責宿主防御腫瘤和病原體。最初，由于缺乏當時已知的可識別其他淋巴細胞的標記物，NK 細胞通常被稱為“空細胞”，現(xiàn)在，隨著技術的進步，我們可以使用單細胞 RNA 測序方法和多參數(shù)流式細胞術或質譜流式細胞術對 NK 細胞進行深入分類，以揭示該群體中顯著的多樣性。在這里，我列出了一個時間表，重點介紹了 50 年來我們對 NK 細胞理解的一些里程碑式進展（圖1）。

圖1：NK 細胞發(fā)現(xiàn)時間表。五十年來 NK 細胞發(fā)現(xiàn)的里程碑。CAR，嵌合抗原受體。

第一個十年：1973–1982

發(fā)現(xiàn)新淋巴細胞群的非抗原特異性細胞介導的細胞毒性

20 世紀 60 年代末，隨著簡單的體外用于定量測量細胞介導的細胞毒性的建立，許多免疫學家使用此工具來研究細胞毒性 T 淋巴細胞殺死同種異體細胞和腫瘤細胞靶標的能力。

1974 年，科學家Herberman 和同事通過這種檢測方法報告稱，健康個體的外周血淋巴細胞表現(xiàn)出殺死多種人類淋巴母細胞的能力，包括一些個體的自體淋巴母細胞系。1975 年，科學家Jondal 和 Pross報告了類似的觀察結果，他們表現(xiàn)出“正常供體的非胸腺來源的淋巴細胞具有自發(fā)性淋巴細胞介導的細胞毒性（SLMC）......可能是由帶有補體受體的淋巴細胞引起的”。

在利用人類淋巴細胞進行這些研究的同時，有證據(jù)表明，淋巴細胞具有在體外殺死腫瘤細胞系的能力。1973 年，Herberman 等人在對用莫洛尼肉瘤病毒 (MSV) 免疫的小鼠進行研究中，產(chǎn)生了針對 RBL-5 Rauscher 病毒誘發(fā)的白血病細胞的 MSV 特異性細胞毒性 T 細胞，他們指出：“正常淋巴細胞也具有低水平的細胞毒反應性，并且這種反應無法被抗 Thy1 消除?！?/p>

在具有里程碑意義的論文中，Kiessling、Klein 和 Wigzell 還描述了使用來自幾種品系的非腫瘤近交系小鼠的淋巴細胞對同源和同種異體莫洛尼白血病細胞的溶解活性。他們將這種自發(fā)殺死腫瘤靶標的能力稱為“自然殺傷”，并指出：“目前的效應細胞似乎是一種新型淋巴細胞，具有尚不為人所知的生物學特性”。在后續(xù)研究中，Kiessling 發(fā)現(xiàn) NK 活性不僅僅是一種體外現(xiàn)象。這是通過證明幼稚小鼠體內(nèi)排斥 YAC-1 白血病細胞以及將富含 NK 細胞的脾細胞過繼轉移到與白血病細胞共同給藥的小鼠體內(nèi)而證實的。

第二個十年：1983-1992

“缺失自我”假說和 NK 細胞在皰疹病毒防御中的作用

第二個十年專注于 NK 細胞的表型表征，以便對其進行檢測和定量。介導 NK 細胞介導的細胞毒性的細胞的形態(tài)學描述將它們稱為“大顆粒淋巴細胞”，因為它們比典型的淋巴細胞相對較大，并且存在細胞質顆粒，后來發(fā)現(xiàn)這些顆粒含有溶解活性所必需的穿孔素和顆粒酶。

1983 年，通過表達激活 Fc 受體 CD16 和 CD57（一種標記最成熟 NK 細胞群的碳水化合物抗原），首次鑒定出人類 NK 細胞功能不同的亞群。此后不久，人們意識到未成熟和成熟的人類 NK 細胞均表達 CD56 ( NCAM1 ) ，并且外周血中 NK 細胞的主要亞群可通過表型 CD56 bright、CD16 ?和 CD56 dim、CD16 +來區(qū)分，這些表型在細胞溶解活性和細胞因子產(chǎn)生方面有所不同。

最早對人類和小鼠 NK 細胞的研究已清楚表明，與 T 細胞不同，NK 細胞不受“MHC 限制”，因為 NK 細胞能夠溶解同源和異源腫瘤。

20 世紀 80 年代，人們一直在爭論 NK 細胞是否可能是某種非常規(guī) T 細胞。隨著 T 細胞受體基因的克隆，人們能夠確定 NK 細胞是否是 T 細胞。對人類和小鼠NK 細胞的研究表明，這些淋巴細胞不會有效地重排 T 細胞受體基因，從而明確確立 NK 細胞是一種獨特的淋巴譜系。

1989 年之前，人們對 NK 細胞在人類中的生理意義進行了大量討論。研究人員Biron 及其同事明確解決了這個問題，他們發(fā)現(xiàn)了第一例完全缺乏 NK 細胞但擁有 B 和 T 淋巴細胞并能產(chǎn)生抗體的人。這名患者患有嚴重的皰疹病毒感染，指明了研究 NK 細胞識別皰疹病毒的機制的方向。后續(xù)研究表明，該患者 NK 細胞缺陷的原因是GATA2的單個功能喪失等位基因，而GATA2突變是許多優(yōu)先 NK 細胞缺陷患者的原因。導致 NK 細胞缺陷的其他基因突變已被描述。

第三個十年：1993–2002

確定抑制和激活 NK 受體及其配體

缺失自我假說促使人們發(fā)現(xiàn)了抑制性小鼠 Ly49 受體和人類殺傷細胞免疫球蛋白樣 (KIR) 受體，它們負責識別 MHC I 類受體——第一個被證明可以調(diào)節(jié)腫瘤殺傷的免疫“檢查點”受體。缺失自我假說還暗示必須存在被抑制性 MHC I 類受體抵消的激活受體，并預測抑制性和激活性受體的信號平衡會調(diào)節(jié) NK 細胞反應的幅度。

隨著 NK 受體和啟動 NK 細胞活化的信號通路的發(fā)現(xiàn)，研究取得了持續(xù)進展。科學有Moretta 團隊發(fā)現(xiàn)了“天然細胞毒性受體”—NKp30 ( NCR3 )、NKp44 ( NCR2 )和 NKp46 ( NCR1 )，并證實它們參與了 NK 細胞對腫瘤的識別。

第四個十年：2003–2012

NK 細胞的“記憶”和“許可”

傳統(tǒng)免疫學教科書認為，先天免疫細胞對之前的感染或抗原接觸沒有記憶。2006 年，研究人員von Adrian 及其同事的觀察結果對這一觀點提出了質疑，他們報告稱小鼠 NK 細胞會介導半抗原特異性接觸性超敏反應。在 Rag 缺陷型小鼠中進行實驗時，排除了 T 細胞和 B 細胞，過繼轉移半抗原引發(fā)的 NK 細胞顯示出抗原特異性回憶反應，盡管迄今為止尚未確定半抗原的特異性 NK 受體。

NK 細胞發(fā)起精細的抗原特異性反應的能力已得到驗證，當 MCMV 引發(fā)的記憶 NK 細胞被過繼轉移到幼稚宿主時，Ly49H + NK 細胞能夠進行克隆擴增并對 MCMV 感染發(fā)起保護性反應，這證明了該過程的分子基礎。

值得注意的是，后來使用過繼轉移的條形碼 Ly49H + NK 細胞的研究表明，單個 NK 細胞克隆在 MCMV 感染后的擴增高峰期可以產(chǎn)生 10,000 個子代 。與小鼠 Ly49H + NK 細胞一樣，Lopez-Botet 及其同事發(fā)現(xiàn)，人類 CMV 感染優(yōu)先擴增表達 CD94-NKG2C 受體的 NK 細胞，并且線粒體 DNA 測序（以沉默突變作為“條形碼”）已確定 CMV 感染后克隆擴增的 NK 細胞的長期持續(xù)性。

第五個十年：2013年至今

NK 細胞多樣性和 NK 細胞進入臨床

近十年來，新技術推動了 NK 細胞生物學的發(fā)展。2013 年，科學家Horowitz 等人使用新發(fā)明的質譜流式細胞術（飛行時間流式細胞術）研究了健康成人外周血中 NK 細胞群的表型多樣性程度。他們使用重金屬標記的單克隆抗體對 12 名健康個體的 NK 細胞進行染色，發(fā)現(xiàn)了單個個體中有 6,000-30,000 種不同的表型亞群，而接受檢查的捐贈者中有超過 100,000 種表型——與早年的“空”細胞指定相去甚遠。

這種多樣性很大程度上可以歸因于 NK 細胞群中 KIR 基因的多樣化表達，因為 KIR 基因是繼 MHC 基因之后最具多態(tài)性的人類基因（15 個基因座，2,219 個等位基因）。NK 細胞的單細胞轉錄分析進一步強調(diào)了 NK 細胞驚人的多樣性。

表征 NK 細胞表觀遺傳變化的能力揭示了小鼠和人類NK 細胞如何被 CMV 感染所印記。也許最引人注目的是由 CMV 感染驅動的人類記憶或適應性 NK 細胞的改變。

使用 CRISPR 技術有效傳導 NK 細胞并對其進行基因改造的方法的發(fā)展，使得人們能夠對 NK 細胞進行改造，將其用作癌癥患者的細胞療法。2020 年，CD19 嵌合抗原受體 NK 細胞首次在淋巴腫瘤患者中進行臨床應用，取得了令人鼓舞的結果，并引起了人們對提高 NK 細胞療法療效的極大興趣。需要解決的挑戰(zhàn)是大多數(shù) NK 細胞的壽命較短，并且它們會被實體瘤中的惡劣微環(huán)境滅活。盡管如此，臨床使用 NK 細胞及其進化而來的受體和殺死應激或轉化細胞的機制的安全經(jīng)驗為其臨床潛力提供了希望。另一個令人興奮的機會是 NK 細胞接合劑（例如，靶向激活 NK 受體和腫瘤相關抗原的多聚體抗體）在臨床上的進展。

展望未來，為了加深我們對 NK 細胞的了解，還有許多有趣的問題需要解決。研究預測，在未來五十年內(nèi)，對這些神奇免疫細胞的研究將取得令人興奮和意想不到的進展。