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腸道菌群：免疫系統(tǒng)的隱藏盟友

腸道菌群，盡管在顯微鏡下難以辨別，但它們在我們體內(nèi)的作用堪比一支組織嚴(yán)密的“導(dǎo)航團(tuán)隊(duì)”。這些菌群不僅僅維持著我們的消化功能，更通過復(fù)雜的生物信號網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控著免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。這項(xiàng)來自哈佛的研究指出，腸道菌群在腫瘤治療中充當(dāng)了免疫細(xì)胞的“GPS”，幫助它們穿透復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，直達(dá)腫瘤組織的“核心地帶”。

事實(shí)上，關(guān)于腸道菌群在腫瘤免疫療法中的作用，已有多項(xiàng)研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。2015年，Sivan et al. 在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的研究指出，腸道菌群可通過增強(qiáng)宿主的T細(xì)胞活性，提高抗PD-L1治療的效果 。同年，Vetizou et al. 也在另一項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)》上的研究中證明，腸道菌群可增強(qiáng)抗CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤活性 。這些研究為腸道菌群在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面的作用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并為進(jìn)一步探索腸道菌群與免疫療法的關(guān)系提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

腸道菌群增強(qiáng)了CAR NK細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)

精準(zhǔn)導(dǎo)航：腸道菌群如何“指路”免疫細(xì)胞

那么，腸道菌群究竟是如何在腫瘤治療中幫助免疫細(xì)胞呢？丹娜—法伯癌癥研究所團(tuán)隊(duì)最新發(fā)表在《自然生物技術(shù)》上的文章中，通過一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物和免疫因子的方式，重新激活耗竭的免疫細(xì)胞，并改善它們在腫瘤微環(huán)境中的滲透能力。就像是用新的燃料為一輛快要停滯的汽車重新加油，使其重新恢復(fù)動力。

研究人員通過基因工程技術(shù)，設(shè)計(jì)了一種能夠定向表達(dá)免疫激活因子（如IL-18變體DR18）的工程化大腸桿菌。這些細(xì)菌不僅能夠在低氧的腫瘤環(huán)境中自然定植，還能釋放出激活免疫細(xì)胞的因子，促使免疫細(xì)胞恢復(fù)活性，尤其是CD8⁺T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)表明，工程化腸道菌群在注射后能夠顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如，在小鼠的結(jié)直腸癌和黑色素瘤模型中，腫瘤的縮小率達(dá)到了60%-90%。這些研究表明，腸道菌群不僅可以作為“GPS”指引免疫細(xì)胞到達(dá)腫瘤核心，還能夠顯著提升免疫療法的整體效果。

一系列數(shù)據(jù)表明，將抗誘餌的DR18展示在大腸桿菌表面后，能夠在免疫健全的小鼠中產(chǎn)生顯著的抗腫瘤作用，抑制了腫瘤的生長并延長了小鼠的存活時間。這表明，這種基因工程細(xì)菌有望用于提高腫瘤免疫治療的效果。

免疫導(dǎo)航與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)

不僅如此，腸道菌群的作用還不僅限于單一的免疫細(xì)胞激活，它們能夠與現(xiàn)有的免疫療法形成協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。特別是在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抑制劑）的聯(lián)合使用中，研究顯示，接受聯(lián)合治療的小鼠，其腫瘤治愈率比僅使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的小鼠高出30%。

這與2018年發(fā)表于《自然醫(yī)學(xué)》的一項(xiàng)研究相一致，該研究由Routy et al. 領(lǐng)銜，指出腸道菌群的組成與癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，特定菌株（如Akkermansia muciniphila）與更高的抗PD-1治療反應(yīng)率密切相關(guān) 。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了腸道菌群在腫瘤免疫治療中作為“GPS”的潛力。

腸道菌群如何重塑腫瘤微環(huán)境？

腫瘤微環(huán)境（TME）是腫瘤得以逃避免疫系統(tǒng)攻擊的重要原因之一。它就像一個布滿陷阱的迷宮，免疫細(xì)胞進(jìn)入其中后常常被削弱或耗竭，無法發(fā)揮應(yīng)有的作用。然而，腸道菌群能夠改變這一局面，它們通過代謝產(chǎn)物和免疫信號的傳遞，重塑腫瘤微環(huán)境，使免疫細(xì)胞的功能得到恢復(fù)。

研究表明，工程化腸道菌群能夠通過釋放細(xì)胞因子，削弱腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制機(jī)制。這一過程類似于解除了一系列“免疫封鎖”，讓原本被抑制的免疫細(xì)胞重新活躍起來，并直接攻擊腫瘤。腸道菌群通過這種方式，幫助免疫系統(tǒng)在腫瘤內(nèi)部重新獲得了“戰(zhàn)斗力”，使治療效果大大提升。

攜帶hDR18的細(xì)菌可以通過激活NK細(xì)胞增強(qiáng)其抗腫瘤能力，特別是靶向MSLN的CAR NK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)更為顯著。這提示了hDR18展示的細(xì)菌可作為一種有前景的免疫治療輔助工具，用于增強(qiáng)CAR NK細(xì)胞的抗腫瘤效果。

隨著這些前沿研究的進(jìn)展，腸道菌群作為腫瘤免疫治療的潛力變得越來越明顯?？茖W(xué)家們已經(jīng)開始探索如何根據(jù)患者個體的腸道菌群特征，定制個性化的腫瘤免疫治療方案。這意味著，未來的癌癥治療不再是千篇一律，而是根據(jù)每位患者的獨(dú)特微生物組成進(jìn)行調(diào)整。

這種個性化治療方案，類似于為每位患者量身定制的精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)。通過分析腸道菌群的種類和數(shù)量，科學(xué)家可以確定哪些菌群有助于增強(qiáng)免疫反應(yīng)，哪些菌群可能會削弱治療效果。通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成，未來的免疫療法將更加精準(zhǔn)、高效，且副作用更小。

腸道菌群的革命性應(yīng)用

總的來說，腸道菌群作為腫瘤免疫治療中的“GPS”，為我們提供了一條全新的抗癌路徑。通過精準(zhǔn)引導(dǎo)免疫細(xì)胞并提升其殺傷能力，腸道菌群顯著增強(qiáng)了免疫療法的效果。越來越多的研究表明，腸道菌群與免疫治療效果存在緊密聯(lián)系，正如前述研究所示，這一領(lǐng)域已成為腫瘤治療中的一個關(guān)鍵突破口。未來，隨著個性化治療的進(jìn)一步發(fā)展，腸道菌群有望成為癌癥治療中的重要組成部分，為全球數(shù)百萬癌癥患者帶來新的希望。

這場與癌癥的戰(zhàn)斗，不僅僅依靠強(qiáng)大的藥物和先進(jìn)的設(shè)備，腸道菌群研究的不斷深入，正在逐步改變我們對腫瘤治療的認(rèn)知與策略。