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我們都知道，晝夜節(jié)律是生物體生理學的基礎(chǔ)，它將睡眠、進食周期以及代謝和內(nèi)分泌線索整合到一個24小時內(nèi)。這些生理過程由轉(zhuǎn)錄因子CLOCK和BMAL1驅(qū)動的細胞自主分子鐘調(diào)控。許多重要的胃腸道功能都有晝夜節(jié)律，包括腸道干性和細胞增殖、免疫穩(wěn)態(tài)以及腸道通透性。

晝夜節(jié)律是生物體生理學的基礎(chǔ)

近年來，腸道生物鐘尤其令人關(guān)注，因為科學家發(fā)現(xiàn)無論是改變進食的時間還是內(nèi)容都會影響宿主的晝夜節(jié)律和微生物群的組成。

腸道屏障有著復雜的免疫屬性

如果晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，會給腸道屏障和微生物穩(wěn)態(tài)帶來什么樣的“麻煩”呢？通常來說，正常的腸道屏障功能對組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，這是因為腸道內(nèi)包含了體內(nèi)最豐富、最多樣化的共生微生物群落，這些微生物在調(diào)節(jié)組織特異性晝夜節(jié)律方面發(fā)揮了重要的作用，而且細菌的豐度和種類也會每天波動，但總體來說會保持一個穩(wěn)態(tài)。

晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂后，微生物穩(wěn)態(tài)將不再平衡，腸道屏障缺陷也會相對應(yīng)的增加，并且還會影響緊密連接基因的表達。這就要談到“細胞自主分子鐘”了，它是指細胞內(nèi)部存在的生物時鐘機制，能夠自主調(diào)控其生理過程和代謝活動，它與微生物節(jié)律的控制直接相關(guān)，比如說如果細胞缺失了Bmal1或Per1/2這兩個關(guān)鍵基因，那么這種周期性的生物鐘就可能會變得不規(guī)律甚至消失。

夜班工作很容易導致晝夜節(jié)律的失調(diào)

一直以來，夜班工作導致的晝夜節(jié)律失調(diào)都被認為是癌癥的危險因素。在本次實驗中，研究人員利用小鼠腸癌模型證明，基因和環(huán)境對晝夜節(jié)律的破壞會促進結(jié)直腸癌的進展。晝夜節(jié)律紊亂和腸道菌群失調(diào)是與結(jié)直腸癌發(fā)病機制獨立相關(guān)的關(guān)鍵特征。

然而，腸道生物鐘是否在結(jié)直腸癌發(fā)病過程中直接影響微生物物種多樣性和豐度仍未完全確定。為了探索這個問題，研究人員使用了宏基因組測序來確定癌癥依賴性和生物鐘相關(guān)的細菌。

生物鐘紊亂和癌癥改變微生物結(jié)構(gòu)

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，某些細菌群與結(jié)直腸癌有很大的關(guān)聯(lián)，包括死亡梭桿菌和腸副桿菌。同時，當人體的生物鐘紊亂時，擬桿菌屬細菌（如酸化擬桿菌和多形擬桿菌）也會大量增殖，進一步打亂腸道平衡。更有趣的是，研究表明，細菌的核酸、氨基酸和碳水化合物代謝途徑的變化，可能與結(jié)直腸腫瘤中的粘液層減少密切相關(guān)，這提示這些代謝變化可能會影響腫瘤的形成和發(fā)展。這說明，腸道微生物群與結(jié)直腸健康有著復雜的互動關(guān)系，不僅僅是“好細菌”或“壞細菌”這么簡單，它們的代謝活動也在癌癥發(fā)展中扮演了重要角色。

時鐘紊亂和 CRC 會改變微生物組的組成

在微生物群失調(diào)的情況下，腸道屏障功能也可能會受到嚴重影響。正常情況下，腸道細胞是通過緊密連接蛋白來保持相互緊密結(jié)合的狀態(tài)的，這樣可以有效防止有害物質(zhì)進入體內(nèi)。此外，粘蛋白則為腸道提供了一層額外的保護屏障，可以阻擋細菌等外來物質(zhì)。

CRC中粘蛋白基因表達和粘液水平降低

然而，生物鐘的紊亂會擾亂這些關(guān)鍵基因的表達，導致腸壁通透性增加。研究人員在實驗中就使用了異硫氰酸熒光素標記的葡聚糖（FITC-葡聚糖）來測量腸道通透性，發(fā)現(xiàn)其滲透性確實增加了。

這種腸道屏障的破壞意味著更多毒素和細菌可以穿過腸壁，進入血液，從而可能加速癌細胞的擴散和疾病的惡化。這不僅表明腸道在維持健康狀態(tài)時的關(guān)鍵作用，也提示了生物節(jié)律與腸道疾病之間的重要關(guān)聯(lián)。簡單來說，失去“時間感”的身體，腸道也更容易遭受損害，進而加速癌癥的進展。

緊密連接基因表達是時鐘依賴性的，并且在CRC中被破壞

這項研究其實有著很深的現(xiàn)實意義。該研究的通訊作者、生物化學副教授塞爾瑪·馬斯里 (Selma Masri) 表示道：“50 歲以下成年人中早發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病率正在驚人地上升，長時間暴露在光線下、深夜進食和其他環(huán)境因素導致的晝夜節(jié)律失調(diào)可能是導致這些病例的原因。我們的研究表明，生物鐘紊亂，尤其是生活方式的選擇，可能對腸道健康產(chǎn)生重大的影響，進而增加胃腸道癌癥的風險?！?/p>

隨著未來對生物鐘與腸道微生物組之間相互作用的認識不斷的加深，未來的研究可以聚焦于如何通過調(diào)節(jié)生物鐘或微生物組來改善結(jié)直腸癌患者的腸道健康。針對腸道通透性和微生物組組成變化的干預(yù)措施，可能成為結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療的新策略。

此外，我們還應(yīng)該進一步推動臨床人體研究，驗證小鼠模型中觀察到的結(jié)果，推動生物鐘調(diào)節(jié)作為結(jié)直腸癌管理中的潛在治療靶點的研究。