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背景概述

在這篇Cell論文中，邦耀生物、海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院、華東師范大學(xué)以及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院的研究者們攜手，通過CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，對(duì)健康供體提供的、針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了基因工程改造，創(chuàng)新性地研發(fā)出新一代異體通用型CAR-T療法。

該療法成功幫助三名罹患嚴(yán)重自身免疫病的患者（包括一名女性和兩名男性）實(shí)現(xiàn)了長期的病情緩解。

尤為值得一提的是，這三名來自中國的患者是全球首批接受供體細(xì)胞來源（而非自體細(xì)胞）CAR-T細(xì)胞療法治療的自身免疫病患者。同時(shí)，這也是Cell期刊首次刊登關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療自身免疫疾病的研究成果。

這一突破性進(jìn)展標(biāo)志著利用CAR-T細(xì)胞療法大規(guī)模治療自身免疫疾病邁出了至關(guān)重要的第一步。

研究者們采用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，對(duì)健康供體提供的、針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了改造，旨在解決免疫排斥問題，從而開發(fā)出新一代異體通用型CAR-T療法（TyU19）。

實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)

該療法成功應(yīng)用于一名難治性免疫介導(dǎo)的壞死性肌病患者以及兩名彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥患者。經(jīng)過六個(gè)月的跟蹤觀察，這三名患者的癥狀均得到了顯著的緩解，疾病臨床反應(yīng)指數(shù)評(píng)分大幅降低，炎癥和器官纖維化也有所逆轉(zhuǎn)，且未出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征或其他嚴(yán)重不良事件。這些臨床數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)貨通用型CAR-T細(xì)胞在治療嚴(yán)重且難治性自身免疫疾病方面具有卓越的安全性和有效性。

其中，一名57歲的上?；颊啐徬壬?，患有系統(tǒng)性硬化癥（SSc），該病會(huì)侵襲結(jié)締組織，導(dǎo)致皮膚硬化和廣泛的器官損傷。

在接受治療后僅三天，他就感到皮膚變得松弛，能夠活動(dòng)手指并張開嘴巴。兩周后，他便重返工作崗位。如今，經(jīng)過一年多的治療，他表示“身體狀況良好”。

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T細(xì)胞療法）近年來在癌癥免疫治療領(lǐng)域取得了重大突破。

自2017年以來，美國FDA已批準(zhǔn)六款CAR-T細(xì)胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤等血液類癌癥。此外，CAR-T細(xì)胞療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等自身免疫病方面也展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力。然而，目前市面上的CAR-T細(xì)胞療法均采用患者自身的免疫細(xì)胞進(jìn)行改造，導(dǎo)致治療成本高昂且耗時(shí)耗力。

為了克服這一難題，研究人員開始嘗試?yán)媒】稻栀?zèng)者的免疫細(xì)胞來開發(fā)現(xiàn)貨型CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。理論上，一個(gè)捐贈(zèng)者的細(xì)胞能夠?yàn)樯习偃颂峁┲委?，這將極大地?cái)U(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模、降低生產(chǎn)成本和時(shí)間，從而顯著提高CAR-T細(xì)胞療法的可及性，惠及更多患者。盡管該方法已在癌癥患者的臨床試驗(yàn)中得到應(yīng)用，但效果仍有待提升。

而這項(xiàng)發(fā)表于Cell的研究首次報(bào)道了利用供體細(xì)胞的現(xiàn)貨型CAR-T細(xì)胞療法（由邦耀生物開發(fā)）治療自身免疫病的結(jié)果。三名接受治療超過六個(gè)月的患者仍處于持續(xù)緩解狀態(tài)。該臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人、海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院的徐滬濟(jì)教授透露，還有24名自身免疫病患者接受了該細(xì)胞療法，總體治療效果積極。

通常，CAR-T細(xì)胞療法需要從患者體內(nèi)提取自體T細(xì)胞，并通過基因工程技術(shù)使其表達(dá)針對(duì)B細(xì)胞的CAR蛋白，然后將這些改造后的CAR-T細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)。而基于健康供體捐贈(zèng)的T細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞與患者自體CAR-T細(xì)胞在原理上相似。

研究團(tuán)隊(duì)從一名21歲女性捐贈(zèng)者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中分離出T細(xì)胞，首先用編碼抗CD19-CAR的慢病毒進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，構(gòu)建出針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞。

隨后，使用CRISPR-Cas9基因編輯工具敲除CAR-T細(xì)胞中的五個(gè)基因（HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1）。最后，通過磁激活細(xì)胞分選技術(shù)純化出CD3陰性細(xì)胞，以避免同種異體T細(xì)胞引起的移植物抗宿主反應(yīng)。每批次可生產(chǎn)足夠用于治療超過100例患者的CAR陽性細(xì)胞（每次輸注1×106/kg）。

2023年5月，一名42歲的女性患者成為首位接受該療法的免疫介導(dǎo)的壞死性肌病（IMNM）患者。該病由患者自身抗體攻擊骨骼肌引起，導(dǎo)致虛弱、疲勞，甚至可能出現(xiàn)危及生命的全身性癥狀。

同年6月和8月，龔先生和另一名45歲的男性彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc）患者接受了治療。

這些基因工程改造的CAR-T細(xì)胞被注入患者體內(nèi)后，開始增殖并靶向摧毀所有B細(xì)胞，包括與自身免疫疾病相關(guān)的致病B細(xì)胞。

數(shù)周后，這些CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)基本消失，而新的健康B細(xì)胞重新出現(xiàn)，致病B細(xì)胞則未再復(fù)發(fā)。

治療兩個(gè)月后，IMNM女性患者達(dá)到了完全緩解狀態(tài)，并在六個(gè)月的跟蹤觀察中持續(xù)保持。

她的臨床狀況顯著改善，自身抗體水平降至無法檢測的水平，肌肉力量和活動(dòng)能力也得到了明顯提升。同時(shí)，兩名dcSSc男性患者的癥狀也得到了顯著改善，包括器官纖維化損傷的逆轉(zhuǎn)和自身抗體水平的下降。

值得一提的是，三名患者在整個(gè)治療過程中耐受性良好，未出現(xiàn)癌癥患者接受CAR-T細(xì)胞療法后常見的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、移植物抗宿主?。℅vHD）以及免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。

以上臨床研究結(jié)果充分展示了現(xiàn)貨型通用異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在治療難治性自身免疫病方面的巨大潛力。該研究中采用的新一代通用型CAR-T產(chǎn)品具有患者可及性高、臨床安全性強(qiáng)以及治療效果優(yōu)等特點(diǎn)。它克服了自體CAR-T細(xì)胞的高度個(gè)性化、制備周期長、失敗風(fēng)險(xiǎn)高且成本極其高昂的諸多難題，有望引領(lǐng)CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展方向。