2023年1月3日，來自西班牙奧維耶多大學腫瘤研究所和法國巴黎大學的科學家在Cell雜志發(fā)表題為“Hallmarks of aging: An expanding universe”的綜述，該綜述在之前的基礎上首次創(chuàng)造性的提出了衰老的十二個標志，對理解衰老的發(fā)生、發(fā)展以及如何干預衰老過程意義巨大。具體如下：
細胞衰老，作為生物體老化的顯著標志，是細胞對急性或慢性損傷的一種應激反應。在人類體內，衰老細胞以不同速度在多種組織中累積，特別是在成纖維細胞、內皮細胞和免疫細胞中表現(xiàn)突出。年輕（<35歲）與年老（>65歲）健康個體間，衰老細胞的積累速度可相差2-20倍。值得注意的是，即便是在大腦、心臟等分裂緩慢或停止分裂的組織中，也可觀察到衰老細胞的存在。衰老細胞的局部或組織特異性積聚與多種疾病的發(fā)生發(fā)展緊密相關。
隨著年齡的增長，哺乳動物體內的干細胞逐漸失去再生能力，這一現(xiàn)象被稱為干細胞耗竭。干細胞耗竭直接導致組織修復和維持功能的下降，與肌肉減少癥、骨質疏松癥及神經(jīng)退行性疾病等多種衰老相關疾病密切相關。干細胞耗竭的根源既包括細胞內在的變化，如端?？s短、DNA損傷積累、表觀遺傳改變及蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡，也涉及外部微環(huán)境的惡化，如營養(yǎng)供應減少、炎癥信號增強及細胞間通訊異常。這些因素的綜合作用，加速了干細胞功能的衰退，進而促進了機體的老化過程。
“炎性衰老”這一概念揭示了衰老過程中伴隨的低度慢性炎癥狀態(tài)。這種慢性炎癥并非由外源性病原體感染引起，而是源于細胞損傷、代謝紊亂及衰老細胞的積累等內源性因素。炎癥信號通路的持續(xù)激活進一步加劇了蛋白質損傷、DNA損傷及細胞功能障礙，從而加速了衰老進程。慢性炎癥與心血管疾病、糖尿病、關節(jié)炎等多種衰老相關疾病的發(fā)生發(fā)展緊密相連，成為衰老研究中的重要靶點。
基因組的完整性和穩(wěn)定性是維持細胞正常功能的基礎。外源性（如化學、物理、生物因素）和內源性因素（如DNA復制錯誤、染色體分離缺陷、氧化應激等）不斷威脅著基因組的穩(wěn)定。這些因素導致的遺傳病變，如點突變、缺失、易位等，隨年齡增長逐漸累積，加劇了細胞的老化。盡管生物體進化出了一系列DNA修復和維持機制，但這些機制的功能隨年齡增長而逐漸減弱，無法完全抵御基因組損傷的累積。
端粒作為染色體末端的特殊結構，在維持基因組穩(wěn)定中發(fā)揮著關鍵作用。由于復制型DNA聚合酶無法完全復制端粒區(qū)域，端粒在細胞分裂過程中逐漸縮短。端粒損耗導致基因組不穩(wěn)定，最終引發(fā)細胞凋亡或衰老。雖然端粒酶具有延長端粒的活性，但大多數(shù)哺乳動物體細胞不表達端粒酶，導致端粒序列逐漸被侵蝕。端粒損耗不僅與多種年齡相關疾病的發(fā)生有關，還限制了惡性細胞的復制，具有一定的抗癌作用。
表觀遺傳變化，包括DNA甲基化模式改變、組蛋白翻譯后修飾異常等，影響著基因的表達和其他細胞過程。這些變化隨年齡增長而累積，導致多種與年齡相關的人類病理學發(fā)展，如癌癥、神經(jīng)變性、代謝綜合征等。大量的酶系統(tǒng)參與表觀遺傳模式的維持，但其功能隨年齡增長而逐漸減弱，加劇了表觀遺傳改變的累積。
蛋白質穩(wěn)態(tài)喪失
細胞內的混亂局面
蛋白質穩(wěn)態(tài)是維持細胞正常功能的關鍵。隨年齡增長，錯誤翻譯、錯誤折疊或不完整蛋白質的產(chǎn)生增加，破壞了細胞內的蛋白質穩(wěn)態(tài)。核糖體蛋白的遺傳操作、蛋白質翻譯延伸的減緩、氧化損傷的累積以及伴侶蛋白功能的下降等因素，共同導致了蛋白質穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡的崩潰。這一崩潰進一步加劇了細胞的老化過程。
大自噬（自噬）是細胞質內物質被隔離在雙膜囊泡中，并與溶酶體融合以消化管腔內容物的過程。自噬不僅參與蛋白質穩(wěn)態(tài)的維持，還影響非蛋白質大分子和整個細胞器的更新。與年齡相關的自噬下降導致細胞器更新減少，成為衰老的新標志。自噬相關基因的表達隨年齡增長而下降，自噬的遺傳抑制則加速了模式生物的衰老過程。相反，刺激自噬流可延長模式生物的健康壽命和壽命。
營養(yǎng)感應網(wǎng)絡是細胞活性的中心調節(jié)因子，涉及自噬、mRNA和核糖體生物合成、蛋白質合成等多個方面。隨年齡增長，營養(yǎng)感應網(wǎng)絡成分內的基因活性降低，導致細胞對營養(yǎng)和壓力狀態(tài)的響應失衡。這種失衡加劇了細胞的老化過程。FOXO3轉錄因子和編碼營養(yǎng)感應網(wǎng)絡成分的遺傳變異與人類長壽有關，揭示了營養(yǎng)感應在衰老調控中的重要作用。
線粒體是細胞的動力源，但同時也是炎癥的潛在誘因。隨年齡增長，線粒體功能出現(xiàn)障礙，包括線粒體DNA突變積累、蛋白質穩(wěn)態(tài)缺陷等。這些因素導致活性氧的產(chǎn)生增強，可能引發(fā)線粒體膜的高度通透性，從而導致炎癥和細胞死亡。線粒體的進行性退化是衰老表型的重要特征之一。
細胞間通訊在維持組織和器官穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用。隨年齡增長，細胞間通訊的方式和效率發(fā)生變化，包括外泌體成分改變、細胞表面受體和配體表達變化等。這些變化導致細胞間信息傳遞不準確或不及時，影響了細胞的協(xié)同工作，進而促進了衰老進程。衰老細胞分泌的促炎細胞因子和蛋白酶破壞了細胞外基質，影響了周圍細胞的功能。
腸道微生物組在營養(yǎng)代謝、免疫系統(tǒng)調節(jié)等方面發(fā)揮著重要作用。隨年齡增長，腸道微生物的組成和功能發(fā)生變化，有益菌減少，有害菌增多，導致微生物群落的多樣性下降。這種失調影響了腸道屏障功能、營養(yǎng)吸收和代謝平衡，進而影響了整體健康和衰老進程。腸道微生物組的變化可能導致慢性炎癥的增加和代謝紊亂，成為衰老研究中的新熱點。
在探索衰老機制的同時，科學家們也在積極尋找抗衰老的有效策略，其中干細胞抗衰老成為再生醫(yī)學領域的前沿熱點?；诟杉毎哂凶晕腋潞投嘞蚍只臐撃?，科學家們嘗試通過補充外源性干細胞或激活內源性干細胞來逆轉或延緩干細胞耗竭，從而恢復組織的再生能力和功能。這一策略在動物模型實驗和臨床研究中已展現(xiàn)出一定的抗衰老效果，如改善肌肉力量、增加骨密度、提高認知能力等。未來，隨著干細胞技術的不斷發(fā)展和完善，干細胞抗衰老有望成為延緩衰老、治療衰老相關疾病的重要手段。
寫在最后
衰老是一個復雜而多維的過程，涉及細胞、組織、器官等多個層面的變化。科學家們通過深入研究衰老的十二個標志，不僅揭示了衰老的本質和機制，也為抗衰老策略的開發(fā)提供了理論基礎和實驗依據(jù)。未來，隨著對衰老機制的進一步揭示和抗衰老技術的不斷創(chuàng)新，我們有望找到更加有效、安全的抗衰老方法，讓人類擁有更健康、更長壽的未來。
