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半乳糖凝集素在腫瘤中的作用

2024-10-28 點擊量：515

自從2011年免疫檢查點抑制劑（ICI）ipilimumab 獲得批準(zhǔn)以來，腫瘤免疫治療已經(jīng)成為癌癥治療中的一個游戲規(guī)則改變者。臨床的實踐表明抗腫瘤T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫可以改善癌癥患者的預(yù)后。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過激活多種免疫抑制機(jī)制來逃避免疫攻擊，因此免疫檢查點抑制劑能夠獲益的人群依然有限。

其中腫瘤產(chǎn)生的半乳糖凝集素Galectin-1、-3、-7、-8和-9是腫瘤逃避免疫控制的主要分子機(jī)制之一。這些半乳糖凝集素對建立抗腫瘤免疫反應(yīng)的不同步驟產(chǎn)生影響。半乳糖凝集素參與調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞過程，包括細(xì)胞分化、細(xì)胞粘附和遷移、基因轉(zhuǎn)錄和RNA剪接、細(xì)胞周期與凋亡。

半乳糖凝集素在控制腫瘤微環(huán)境特性方面發(fā)揮著重要作用。腫瘤相關(guān)的缺氧和炎癥導(dǎo)致半乳糖凝集素表達(dá)失調(diào)，因此，在癌癥患者的血清中檢測到這些半乳糖凝集素水平升高，并且它們在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)通常預(yù)示著患者的臨床預(yù)后較差。因此，我們有必要對腫瘤源性半乳糖凝集素影響抗腫瘤T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生和功能的機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，這些知識可以幫助我們設(shè)計更有效的免疫療法來治療人類癌癥。

Galectin對胸腺T細(xì)胞的作用

生理學(xué)上，在胸腺上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞中檢測到半乳糖凝集素-1。從功能角度來看，Galectin-1誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡。高度增殖的未成熟CD4+CD8+雙陽性胸腺細(xì)胞是Galectin-1誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的主要靶點。

Galectin-3在髓質(zhì)的上皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞中檢測到，此外，在胸腺的皮質(zhì)區(qū)域也可以少量檢測到。需要注意的是，Galectin-3對細(xì)胞具有相反的作用，這取決于其細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)的定位。與Galectin-1類似，細(xì)胞外Galectin-3誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡。然而，半乳糖凝集素-3優(yōu)先針對不同的細(xì)胞亞群（CD4-CD8-雙陰性胸腺細(xì)胞）。此外，細(xì)胞外galectin-3的促凋亡作用與細(xì)胞內(nèi)galectin-3的抗凋亡功能相反。細(xì)胞內(nèi)Galectin-3阻斷Galectin-1介導(dǎo)的凋亡，這意味著兩個半乳糖凝集素成員在胸腺細(xì)胞凋亡的控制中密切相關(guān)。

Galectin-9在整個胸腺的上皮細(xì)胞中檢測到，但與胸腺的皮質(zhì)區(qū)域相比，它在髓質(zhì)中更為豐富。同樣，與其他半乳糖凝集素相比，Galectin-9有其特殊性。Galectin-9誘導(dǎo)所有胸腺亞群的細(xì)胞死亡，由Galectin-9誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡涉及不同于Galectin-1和-3使用的受體。雖然目前相關(guān)受體尚不清楚，但CD44可能是一個潛在的候選受體。

Galectin-8也存在于胸腺中，但與Galectin-1、-3和-9相比，它在胸腺上皮細(xì)胞中未檢測到。這種半乳糖凝集素通過一種機(jī)制誘導(dǎo)CD4+CD8+雙陽性胸腺細(xì)胞凋亡，該機(jī)制至少部分涉及半胱天冬酶介導(dǎo)途徑的激活。

總之，已有的研究表明半乳糖凝集素在生理條件下時作為胸腺細(xì)胞的促凋亡因子。而在腫瘤發(fā)生后，腫瘤大量產(chǎn)生的半乳糖凝集素可能改變從胸腺輸出到外周的T淋巴細(xì)胞的種類。

Galectin在腫瘤引流淋巴結(jié)中的作用

淋巴細(xì)胞活化的第一階段發(fā)生在引流淋巴結(jié)，在那里進(jìn)行特定的克隆擴(kuò)增過程。腫瘤源性半乳糖凝集素可作為可溶性蛋白質(zhì)通過血液和淋巴管到達(dá)該位置，一旦進(jìn)入淋巴結(jié)，半乳糖凝集素就會影響早期淋巴細(xì)胞活化過程。

Galectin-1在幼稚淋巴細(xì)胞向淋巴結(jié)歸巢的過程中起著主要的調(diào)節(jié)作用。因此，腫瘤源性Galectin-1可減少幼稚T細(xì)胞流入引流淋巴結(jié)，從而減少T細(xì)胞活化和克隆擴(kuò)張。此外，全基因組功能分析表明，Galectin-1是淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞功能的主要調(diào)節(jié)因子之一。Galectin-1對腫瘤源性抗原和抗原呈遞細(xì)胞如何通過淋巴管到達(dá)引流淋巴結(jié)具有重要影響，Galectin-1抑制免疫原性樹突狀細(xì)胞通過細(xì)胞外基質(zhì)和穿過淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。

Galectin-3對引流淋巴結(jié)中發(fā)生的抗腫瘤淋巴細(xì)胞活化有顯著影響。最近的研究表明腫瘤Galectin-3是一個有效的抑制性檢查點，可抑制前列腺癌微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞增殖。此外，當(dāng)樹突狀細(xì)胞疫苗用于前列腺癌時，galectin-3下調(diào)是淋巴細(xì)胞最佳激活的先決條件。

galectin -3調(diào)節(jié)T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞之間的相互作用。首先，galectin -3缺陷的未成熟樹突狀細(xì)胞具有缺陷的運動特性。因此，通過控制樹突狀細(xì)胞從外周組織（包括腫瘤）向引流淋巴結(jié)的遷移，galectin -3在誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)中具有直接作用。此外，這種特殊的半乳糖凝集素也有助于樹突狀細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，因為觀察到galectin -3缺陷小鼠的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞數(shù)量增加。有趣的是，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞在激活抗腫瘤CD8+T淋巴細(xì)胞方面優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞。

galectin-3對T淋巴細(xì)胞也有直接作用。galectin-3調(diào)節(jié)免疫突觸的形成，限制TCR運動，增強TCR下調(diào)，抑制早期TCR信號通路，并控制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

目前，很少有研究評估galectin-8在抗腫瘤免疫激活過程中的作用。已有的研究顯示，galectin-8促進(jìn)了樹突狀細(xì)胞從抗原結(jié)合、內(nèi)化、加工到成熟的所有抗原提呈步驟。此外，重組galectin-8通過激活TGF-β和持續(xù)的IL-2受體信號傳導(dǎo)增加CTLA-4+IL-10+CD103+Tregs的分化。腫瘤可以利用這種策略阻斷引流淋巴結(jié)的免疫功能?？傊?，關(guān)于galectin-8在癌癥淋巴結(jié)中的生物學(xué)功能知之甚少。

多項研究表明，galectin-9在免疫調(diào)節(jié)中具有明顯的截然相反的作用。在激活抗腫瘤特異性反應(yīng)期間，外源性galectin-9調(diào)節(jié)抗原呈遞，促進(jìn)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的分化，樹突狀細(xì)胞成熟和Th1極化微環(huán)境。此外，galectin-9在T細(xì)胞激活時被招募到免疫突觸，促進(jìn)近端TCR信號。這些結(jié)果表明galectin-9對T細(xì)胞的激活和擴(kuò)張具有積極的調(diào)節(jié)作用。

另一方面，Galectin-9促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)，可增強iTreg的擴(kuò)增和抑制表型。此外，galectin-9還通過與Tim-3受體的相互作用促進(jìn)CD11b+Ly-6G+髓系抑制細(xì)胞的功能。

Galectin在腫瘤中的作用

對于galectin-1，實驗證據(jù)表明，來自腫瘤的galectin-1在促進(jìn)腫瘤生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起著重要作用。這種機(jī)制仍有待探究，然而，不可否認(rèn)的是，galectin-1的促腫瘤作用需要免疫系統(tǒng)的積極參與。事實上，在免疫缺陷小鼠中，表達(dá)或不表達(dá)半乳糖凝集素-1的腫瘤生長差別不明顯，這清楚地表明免疫系統(tǒng)是腫瘤galectin -1的主要靶點。此外，CD4和CD8+T淋巴細(xì)胞可能參與了galectin-1的作用。

腫瘤galectin-3是腫瘤部位淋巴細(xì)胞效應(yīng)器特性的另一種有效調(diào)節(jié)因子。首先，T細(xì)胞向腫瘤募集需要IFN-γ誘導(dǎo)的趨化因子CXCL9/10梯度。已經(jīng)證明，腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中的galecti-3可阻止產(chǎn)生趨化因子梯度。

除了調(diào)節(jié)T細(xì)胞遷移，galectin-3還控制效應(yīng)器功能。galectin-3通過下調(diào)TCR降低淋巴細(xì)胞效應(yīng)器功能，從而將T浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）轉(zhuǎn)化為功能失調(diào)細(xì)胞。在腫瘤微環(huán)境中結(jié)合galectin-3的CD8+TIL共同表達(dá)LAG-3和PD-1，表明LAG-3在galectin-3介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)器功能抑制中的核心作用。除了對效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生直接作用外，galectin-3還將巨噬細(xì)胞吸引到腫瘤并促進(jìn)其M2分化?？傊@些研究表明galectin-3在逃避抗腫瘤效應(yīng)器功能的腫瘤中起著中心作用。

Galectin-7可以在幾種類型的腫瘤中檢測到，總的來說，腫瘤中較高的galectin-7表達(dá)是癌癥患者生存的一個負(fù)面預(yù)后因素。galectin -7可能在腫瘤微環(huán)境和免疫監(jiān)測中發(fā)揮作用。在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中可以檢測到galectin-7，galectin-7對腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的功能影響還不清楚。另一方面，重組galectin-7誘導(dǎo)人外周T細(xì)胞凋亡，除了控制活化T細(xì)胞的存活外，galectin-7還可以被腫瘤用來下調(diào)T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子?？傊?，galectin-7對免疫細(xì)胞的功能和存活起著重要的作用，應(yīng)該被視為免疫治療的靶點。

目前，還沒有研究評估腫瘤galectin-8對產(chǎn)生特異性和保護(hù)性免疫反應(yīng)的影響。大多數(shù)研究集中于該蛋白在腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成中的作用。

在一些評估實體瘤中g(shù)alectin-9表達(dá)的預(yù)后價值的研究中觀察到了相互矛盾的結(jié)果。一些研究發(fā)現(xiàn)Galectin-9是某些類型癌癥患者的積極預(yù)后生物標(biāo)志物，galectin-9表達(dá)與總生存率之間的這種正相關(guān)性可能與galectin-9抑制轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)凋亡，通過在引流淋巴結(jié)中誘導(dǎo)更有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)有關(guān)。

然而，隨著腫瘤發(fā)展成為一種慢性疾病，galectin-9的表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)，并且通常與免疫逃避有關(guān)。腫瘤內(nèi)CD103+樹突狀細(xì)胞表達(dá)Tim-3，其與galectin-9的相互作用導(dǎo)致抗原呈遞細(xì)胞失活。此外，腫瘤galectin-9與巨噬細(xì)胞上的dectin-1相互作用，促進(jìn)腫瘤耐受。因此，腫瘤半乳糖凝集素-9在控制髓系細(xì)胞特性、T細(xì)胞活化以及控制抗腫瘤免疫反應(yīng)的效應(yīng)器方面起著重要作用。

Galectin在腫瘤治療中的應(yīng)用

半乳糖凝集素可以作為影響抗腫瘤免疫反應(yīng)各個階段（T細(xì)胞遷移/激活/效應(yīng)器功能）的可溶性因子發(fā)揮作用。因此，半乳糖凝集素是腫瘤免疫治療中具有吸引力的干預(yù)靶點。

然而，已有的實驗和臨床證據(jù)表明，作為單一療法的半乳糖凝集素的阻斷可能不會對癌癥治療產(chǎn)生任何顯著優(yōu)勢。然而，半乳糖凝集素與患者對化療、放療、免疫治療、抗血管生成和靶向治療的敏感性或耐藥性有關(guān)，通過將半乳糖凝集素的抑制作用與已有的治療策略相結(jié)合可能是實現(xiàn)有效治療的最佳途徑。

半乳糖凝集素的抑制作用結(jié)合化療會影響抗腫瘤免疫。在大腸肝轉(zhuǎn)移中，單細(xì)胞分析定義了兩個不同的腫瘤細(xì)胞亞群，它們對化療有不同的反應(yīng)：干細(xì)胞樣細(xì)胞（主要利用PD-1/PD-L1通路控制免疫的腫瘤細(xì)胞）和腸細(xì)胞樣細(xì)胞（利用Tim-3/galectin-9通路逃避免疫）。使用中和性抗Tim-3或抗galectin-9抗體可改善基于紫杉醇的化療。

galectin-1抑制和化療的結(jié)合是治療某些類型癌癥的另一個有希望的策略。事實上，通過聯(lián)合抑制galectin-1和temozolomide來治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，已經(jīng)報道了協(xié)同治療效果。這種組合治療將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換為M1極化，減少髓系抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并增加腫瘤的CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤。

抑制半乳糖凝集素也可能是與放療相結(jié)合的良好策略。研究表明，放療可增加腫瘤水平galectin-1的分泌。循環(huán)中高水平的galectin-1與癌癥患者的淋巴細(xì)胞減少和放射抵抗直接相關(guān)。在卵巢癌、乳腺癌和鱗狀細(xì)胞癌模型中，使用Anginex（一種33個氨基酸的galectin-1抑制肽）與次優(yōu)劑量的輻射相結(jié)合可導(dǎo)致腫瘤消退。

抑制半乳糖凝集素也可以增強其他免疫療法。來自頭頸部癌癥的數(shù)據(jù)表明，galectin-1抑制可增強抗PD-1治療，這表明galectin-1抑制劑和抗PD1/PDL1免疫檢查點的組合可協(xié)同癌癥治療。此外，在一些臨床前研究中，選擇性galectin-1抑制劑OTX008抑制腫瘤生長。2012年，宣布了一項旨在評估皮下注射OTX008治療晚期實體瘤效果的I期臨床試驗（NCT01724320）。到目前為止，尚未通報任何結(jié)果。

在肺癌中，表達(dá)Tim-3的淋巴樣細(xì)胞和表達(dá)galectin-9的單核細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞的積聚與抗PD1免疫治療的耐藥性呈正相關(guān)。因此，通過體外阻斷galectin-9/Tim-3途徑可以克服抗PD-1的耐藥性。這個結(jié)果支持了一項I/II期試驗（NCT02608268），該試驗正在評估抗Tim-3抗體MBG453作為單一藥物并與抗PD-1聯(lián)合應(yīng)用于晚期惡性腫瘤患者的安全性和有效性。

galectin-3是冷腫瘤的主要決定因素，抑制galectin-3可能逆轉(zhuǎn)這種耐藥性。在同基因模型中，口服galectin-3抑制劑（GB1107）可減少人和小鼠肺腺癌的生長并阻斷轉(zhuǎn)移。此外，GB1107增強了PD-L1免疫檢查點抑制劑的作用，以增加細(xì)胞毒性效應(yīng)分子的產(chǎn)生。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和頭頸癌中，galectin-3抑制劑（GR-MD-02）可改善抗PD-1治療。

總之，現(xiàn)有信息強調(diào)了半乳糖凝集素在抗PD-1治療抵抗中所起的關(guān)鍵作用，并支持半乳糖凝集素的抑制作用在與檢查點抑制劑聯(lián)合的重要性。因此，一些臨床試驗正在進(jìn)行中，用galectin-3抑制劑和免疫療法治療不同腫瘤類型的患者。這些臨床試驗包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（NCT02575404）和黑色素瘤（NCT02117362，NCT02575404）。

小結(jié)

半乳糖凝集素腫瘤免疫中發(fā)揮著重要的作用，Galectin-1、-3、-7、-8和-9是腫瘤逃避免疫控制的主要分子，靶向抑制這些半乳糖凝集素可能在聯(lián)合放療、化療、免疫治療和靶向治療方面發(fā)揮積極的抗腫瘤作用。這需要我們更準(zhǔn)確地闡明其精確的體內(nèi)作用機(jī)制，開發(fā)更有效、更具選擇性的抑制劑，并以合理的方式將這些分子與其他抗癌策略結(jié)合起來。

參考文獻(xiàn)：

1.Unraveling How Tumor-Derived GalectinsContribute to Anti-Cancer Immunity Failure. Cancers (Basel). 2021 Sep;13(18): 4529.