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科學(xué)家們在攻克實(shí)體瘤免疫治療的道路上邁出了一大步。賓夕法尼亞州立大學(xué)的Jiaxing Chen博士團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一種全新的光控技術(shù)，通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞內(nèi)的特定蛋白質(zhì)，大幅提升其穿透腫瘤的能力。

這項(xiàng)研究成果發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上，題為“Optogenetically engineered Septin-7 enhances immune cell infiltration of tumor spheroids”，為實(shí)體瘤治療提供了全新的可能性。

▲論文截圖

CAR-T療法在血液腫瘤上取得的巨大成功讓人們看到了免疫療法的潛力，但在治療實(shí)體瘤時(shí)卻頻頻受阻。實(shí)體瘤周圍的致密基質(zhì)形成了物理屏障，加上腫瘤微環(huán)境的低氧、營養(yǎng)缺乏，這些因素共同抑制了免疫細(xì)胞的滲透和殺傷能力，使它們在面對實(shí)體瘤時(shí)常常無能為力。

如何讓免疫細(xì)胞克服這些障礙，成為關(guān)鍵中的關(guān)鍵。為解決這一問題，Chen博士團(tuán)隊(duì)將注意力放在了免疫細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)胞骨架蛋白“Septin-7”上。

▲視頻展示了不同類型的細(xì)胞在藍(lán)光照射下的表現(xiàn)，研究人員通過這些視頻記錄，觀察細(xì)胞在藍(lán)光激活后的行為變化。尤其是，藍(lán)光能夠激活LCS7蛋白，研究人員由此可以分析細(xì)胞在膠原蛋白涂層上的移動(dòng)、形態(tài)變化，以及在不同光照條件下的反應(yīng)。

▲在與改造后的NK92免疫細(xì)胞共培養(yǎng)后，可以看到隨著藍(lán)光照射時(shí)間的增加，腫瘤球逐漸變小。這表明，藍(lán)光控制下的免疫細(xì)胞在不斷殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制了腫瘤球的生長。

遷移效率顯著提升：研究人員利用Transwell遷移實(shí)驗(yàn)檢測改造后的免疫細(xì)胞通過微孔的效率。在3微米孔徑的Transwell實(shí)驗(yàn)中，改造后的免疫細(xì)胞在藍(lán)光照射下遷移效率顯著提升，遷移細(xì)胞數(shù)是對照組的三倍以上。

實(shí)驗(yàn)還設(shè)計(jì)了不同的藍(lán)光開關(guān)頻率（例如1小時(shí)開1小時(shí)關(guān)），結(jié)果顯示，最佳頻率能使遷移效率保持在最高水平，并減少藍(lán)光可能帶來的光損傷。這表明，光控Septin-7不僅改善了細(xì)胞遷移效果，還能通過不同光照條件進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)胞活性。

抗腫瘤殺傷力顯著增強(qiáng)：為了進(jìn)一步評估光控蛋白在抗腫瘤中的實(shí)際效果，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了三維腫瘤球模型，以模擬實(shí)體瘤的致密結(jié)構(gòu)。這些腫瘤球由乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231或?qū)m頸癌細(xì)胞HeLa組成，外部還用膠原蛋白層加固，模擬腫瘤外層的致密基質(zhì)。

研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)光激活的免疫細(xì)胞在5天內(nèi)消滅了95%的腫瘤球，顯著高于對照組65%的消滅率。圖像分析進(jìn)一步顯示，這些免疫細(xì)胞不僅能夠在腫瘤球外圍發(fā)揮殺傷作用，還能滲透至腫瘤核心區(qū)域，直接殺傷內(nèi)部癌細(xì)胞。

▲研究人員確定了Septin-7蛋白上合適的LOV2插入位點(diǎn)，并通過計(jì)算機(jī)模擬證明了在藍(lán)光照射下，這些插入位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和功能會(huì)發(fā)生變化。這些結(jié)果為免疫細(xì)胞的光控技術(shù)奠定了基礎(chǔ)，通過改造Septin-7蛋白，使其在藍(lán)光下激活，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤的穿透能力。