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免疫系統(tǒng)的衰老問題一直是醫(yī)學和生物學研究中的熱門話題。免疫系統(tǒng)不僅在抵御外來病原體、預防感染和癌癥方面起著關鍵作用，還與人體的長期健康和壽命息息相關。隨著年齡增長，免疫系統(tǒng)的防御能力逐漸減弱，特別是在70歲以上的人群中，這種免疫功能的下降表現(xiàn)得尤為顯著。

老年人的免疫系統(tǒng)衰退被稱為“免疫衰老”（immunosenescence），其特征包括適應性免疫功能的削弱，先天免疫功能的過度激活，以及身體對新感染和疫苗的反應變差。這一現(xiàn)象不僅導致老年人更容易感染疾病，還使他們在患上癌癥、自體免疫疾病等健康問題時，康復的速度減緩，嚴重時甚至增加死亡風險。

多年來，研究人員一直試圖深入了解免疫系統(tǒng)衰老背后的具體機制。早期研究集中在免疫細胞生成減少以及T細胞、B細胞等適應性免疫細胞的逐漸衰退。

科學家們發(fā)現(xiàn)，造血干細胞（HSCs）的功能衰退可能是免疫衰老的核心驅動力之一。HSCs負責生成所有的血液細胞，包括免疫系統(tǒng)的細胞。在年輕的免疫系統(tǒng)中，HSCs能夠保持平衡，生成適當數(shù)量的髓系細胞（如粒細胞、巨噬細胞）和淋巴系細胞（如T細胞和B細胞）。然而，隨著年齡增長，HSCs的分化潛力逐漸向髓系細胞偏移，導致髓系細胞生成過度，而淋巴系細胞的生成則逐步減少。

這一發(fā)現(xiàn)為抗衰老領域的研究提供了新的方向。科學家們開始集中探討如何通過調節(jié)HSCs的分化模式來恢復免疫系統(tǒng)的平衡，延緩免疫衰老，并提高老年人對疾病的抵抗力。正是在這樣的研究背景下，南加州大學的干細胞科學家Rong Lu及其團隊在2023年于《細胞與分子免疫學》期刊上發(fā)表了開創(chuàng)性的研究，題為“Age-associated imbalance in immune cell regeneration varies across individuals and arises from a distinct subset of stem cells”。這項研究通過對小鼠模型的大規(guī)模單細胞RNA測序，首次揭示了造血干細胞異質性在推動個體免疫老化過程中的核心作用，并為延緩免疫衰老提供了新的潛在靶點。

免疫系統(tǒng)的老化：從髓系到淋巴系的失衡

免疫系統(tǒng)老化的表現(xiàn)往往與髓系細胞（如粒細胞和巨噬細胞）生成增加，淋巴系細胞（如T細胞和B細胞）生成減少密切相關。隨著先天免疫細胞的增多，適應性免疫功能衰退，導致老年人更易罹患感染、癌癥及免疫系統(tǒng)失調的疾病。這種免疫失衡的現(xiàn)象可以用一句古話形容：“年年歲歲花相似，歲歲年年人不同”，盡管每個人都會經(jīng)歷衰老，但免疫系統(tǒng)老化的速度和方式因人而異。

Rong Lu團隊通過精細分析發(fā)現(xiàn)，即便是在相同遺傳背景和生長條件下飼養(yǎng)的小鼠，個體之間的免疫系統(tǒng)老化程度也存在顯著差異。通過單細胞RNA測序，研究揭示了30%至40%的小鼠造血干細胞在老化過程中表現(xiàn)出髓系生成偏向，導致了更多的*先天免疫細胞生成，而不是*適應性免疫細胞。髓系細胞的增加可能加速免疫系統(tǒng)老化，導致髓系白血病等與衰老相關的疾病。這一過程的核心是干細胞亞群的分化傾向發(fā)生了變化，直接推動了免疫平衡的失調。

不同個體的免疫衰老開始時間不同

*編者注：先天免疫是快速且廣泛的免疫反應，但缺乏特異性和記憶功能，主要依賴巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞等來迅速應對病原體。

適應性免疫則反應較慢，但能夠針對特定病原體作出強大的反應，且具備記憶功能，依靠T細胞和B細胞在未來快速識別并清除相同病原體。

這兩種免疫反應相輔相成，共同構建了機體對外界病原體的強大防御系統(tǒng)。

早衰與延遲衰老的比較

在這項研究中，研究人員首次詳細探討了不同小鼠的免疫系統(tǒng)老化速度差異。到30個月齡時，小鼠之間的免疫老化表現(xiàn)出明顯的差異。一些早衰的小鼠中，髓系細胞數(shù)量相對于適應性免疫細胞大幅增加，表現(xiàn)出免疫功能的快速衰退。而另一組延遲衰老的小鼠則能夠維持先天免疫細胞與適應性免疫細胞之間的平衡，這使得其免疫系統(tǒng)保持了較長時間的功能性和健康狀態(tài)。

研究者Anna Nogalska及其團隊通過基因表達譜的分析，揭示了特定基因在推動髓系細胞生成中的關鍵作用。例如，*Itga2b和Gata1等基因在早衰小鼠中顯著上調，這些基因的活躍直接促進了髓系細胞的生成，減少了適應性免疫細胞的生成。

免疫衰老開始的變化與 HSC 的不同基因表達特征有關

*編者注：Itga2b（integrin subunit alpha 2b，整合素αIIb亞基）基因編碼的是一種整合素蛋白質，該蛋白質主要在血小板和巨核細胞中表達。整合素是一類細胞表面的黏附分子，能夠幫助細胞與細胞外基質或其他細胞相互作用。

在免疫老化相關的研究中，Itga2b的異常表達與髓系細胞的分化增加有關。髓系細胞如粒細胞、巨噬細胞是先天免疫系統(tǒng)的主要細胞類型，過度生成這些細胞會導致免疫系統(tǒng)失衡，適應性免疫細胞（如T細胞、B細胞）減少，從而加速免疫老化。

Gata1基因編碼的是一種轉錄因子，即GATA1蛋白。它屬于GATA家族的轉錄因子，這類蛋白質在調控基因表達中扮演重要角色，尤其是在造血過程中。

在免疫衰老的研究中，Gata1的上調與髓系細胞生成增加有關。髓系細胞（如中性粒細胞、巨核細胞）的過度生成會導致免疫系統(tǒng)對病原體的反應失衡，適應性免疫功能下降，從而加速衰老過程。Gata1通過調節(jié)巨核細胞（生產(chǎn)血小板的細胞）的生成和功能，在血小板相關疾?。?span style="-webkit-tap-highlight-color:transparent;line-height:29.75px;text-decoration-style:solid;text-decoration-color:#333333;color:#B2A2C7;">如血小板減少癥）中也扮演重要角色。

研究還發(fā)現(xiàn)，延遲衰老小鼠中與血液干細胞調節(jié)和響應外部信號相關的基因活性有所增加，可能通過這一機制抑制了髓系細胞的過度生成，進而減緩了免疫系統(tǒng)的老化。

單細胞克隆追蹤與基因編輯

為了進一步探索干細胞分化的動力學，研究團隊采用了單細胞克隆追蹤技術。這種技術允許科學家追蹤每一個造血干細胞的分化路徑，揭示了不同亞群在免疫系統(tǒng)老化中的獨特作用。研究中，54,559個免疫細胞的分析揭示了推動早衰的小鼠中，髓系生成相關基因如Lgals9、Nme1和Slc25a5的表達顯著增加。這些基因的上調不僅導致了髓系細胞的過度生成，還加劇了適應性免疫功能的衰退，推動了免疫系統(tǒng)的加速老化。

通過*CRISPR基因編輯，研究團隊成功驗證了這些基因在推動免疫系統(tǒng)老化中的重要性。當科學家們敲除這些基因后，早衰的小鼠中髓系細胞生成明顯減少，適應性免疫細胞生成增加，這使得它們的免疫系統(tǒng)逐漸表現(xiàn)出延遲衰老小鼠的特征。更為重要的是，這一研究結果表明，特定基因的調控不僅能夠延緩免疫系統(tǒng)的老化，還可能逆轉部分免疫老化現(xiàn)象。

敲除Lgals9、Nme1和Slc25a5基因，有助于延緩衰老

*編者注：CRISPR基因編輯是一種強大而精準的基因編輯技術，用于修改生物體的DNA序列。這項技術的全稱是CRISPR-Cas9，它源自于細菌用來對抗病毒感染的一種天然防御機制。在實驗室中，科學家們借用了細菌的這一防御機制，用CRISPR-Cas9來編輯任意生物體的DNA。

老化的分子根源

研究中提到的關鍵數(shù)據(jù)令人印象深刻?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，在小鼠老化的過程中，大約30%至40%的造血干細胞亞群顯示出對髓系分化的偏好，而這些亞群的分化失衡正是推動免疫系統(tǒng)加速老化的關鍵因素。通過對基因表達的解析，研究還發(fā)現(xiàn)了髓系生成的增強與適應性免疫細胞生成減少之間的直接關聯(lián)。

通過克隆追蹤和基因編輯，研究揭示了控制這一分化偏向的基因網(wǎng)絡，例如Itga2b、Lgals9、Nme1和Slc25a5等。這些基因的表達變化推動了髓系細胞的過度生成，并導致了免疫系統(tǒng)的早期衰老。這些關鍵數(shù)據(jù)為靶向髓系生成相關基因的抗衰老治療提供了有力的科學依據(jù)。

免疫系統(tǒng)老化的管理建議

這一研究的最大貢獻在于其對未來免疫衰老管理的啟示。Rong Lu及其團隊提出，未來的抗衰老治療可以通過靶向那些推動髓系分化的干細胞亞群，來有效延緩免疫系統(tǒng)的老化進程。具體而言，通過基因編輯或其他靶向調控手段，減少髓系細胞的生成，恢復適應性免疫細胞的平衡，可能是減緩免疫老化的有效手段。

研究還指出，通過抑制與髓系細胞生成相關的關鍵基因（如Itga2b和Lgals9），可以重新激活干細胞的適應性免疫生成能力，延緩免疫系統(tǒng)的衰退。這一策略可能為未來個性化的抗衰老治療提供基礎，通過精確調控基因表達，延緩免疫老化，減少與年齡相關的免疫缺陷和疾病。

總結而言，這項由南加州大學Rong Lu團隊領導的研究為理解免疫系統(tǒng)的衰老提供了全新的視角。研究表明，特定的造血干細胞亞群在免疫系統(tǒng)老化中發(fā)揮著重要作用，推動了髓系和淋巴系細胞生成的不平衡。通過基因調控或靶向干細胞亞群，我們有望在未來實現(xiàn)對免疫系統(tǒng)老化的有效管理，延緩老年人群的免疫衰退，減少與衰老相關的疾病風險。

“流水不腐，戶樞不蠹”，免疫系統(tǒng)的平衡和健康正如這句古語所揭示的道理，保持動態(tài)平衡是免疫系統(tǒng)健康的關鍵。

這項研究為未來開發(fā)個性化、精準的抗衰老療法提供了重要的理論基礎與實驗依據(jù)。通過靶向特定的干細胞亞群，延緩免疫系統(tǒng)的老化進程，將幫助我們更好地面對衰老帶來的挑戰(zhàn)，為延長人類健康壽命開辟出新的可能性。