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Nature 報(bào)道西湖大學(xué)團(tuán)隊(duì)首次揭示T細(xì)胞“特種兵”真相

2024-05-17    點(diǎn)擊量:639

在古希臘神話中,有一位名叫阿斯克勒庇俄斯的醫(yī)神,手持蛇杖,擁有治愈疾病和傷痛的神力,而在人體內(nèi),也有這樣的“蛇杖”——T細(xì)胞。


T細(xì)胞,也被稱為T淋巴細(xì)胞,是人體免疫系統(tǒng)中的主要細(xì)胞之一,在人體中,根據(jù)表達(dá)的T細(xì)胞受體(TCR),T細(xì)胞可以分為兩類——αβ T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞,分別表達(dá)受體αβ TCR 和γδ TCR。


盡管γδ T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)了很多年,然而,其受體組裝模式以及識(shí)別抗原的模式至今仍未被充分理解,極大地阻礙了γδ T細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的開發(fā)和應(yīng)用。


近日,西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周強(qiáng)課題組、施一公課題組助理研究員宿強(qiáng),在Nature上合作發(fā)表題為“Structures of human γδ T cell receptor–CD3 complex”的文章。該研究首次報(bào)道了兩種經(jīng)典的γδ TCR–CD3復(fù)合物的全長(zhǎng)冷凍電鏡結(jié)構(gòu),首次揭示了Vγ依賴的組裝模式,為γδ TCR在配體識(shí)別和T細(xì)胞激活的獨(dú)特性提供了重要見解。


論文截圖





非典型T細(xì)胞

γδ T細(xì)胞


人體很多疾病,都源于免疫系統(tǒng)打了敗仗或者出了故障。


人體的免疫系統(tǒng)就像是一個(gè)強(qiáng)健且機(jī)警的戰(zhàn)士,它能根據(jù)疾病隨機(jī)應(yīng)變。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是這個(gè)戰(zhàn)士鋒利的武器,它可抵御入侵的病原體,直接殺死被感染的細(xì)胞,激活其他免疫細(xì)胞,調(diào)控免疫反應(yīng),而T細(xì)胞受體(TCR)就是幫助戰(zhàn)士準(zhǔn)確識(shí)別外敵的雷達(dá)。


在T細(xì)胞這個(gè)大家族中,也有很多角色,它們?cè)谌梭w免疫系統(tǒng)中各有分工。


其中,αβ T細(xì)胞是T細(xì)胞的主要組成部分,占T細(xì)胞總數(shù)的95%以上。如果把αβ T細(xì)胞比作T細(xì)胞部隊(duì)里的“主力軍”,那么γδ T細(xì)胞則是“特種兵”——含量少(在人外周血淋巴細(xì)胞中占1%-5%左右)、反應(yīng)速度快(γδ T細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)第一道防線,可以快速啟動(dòng)先天性免疫反應(yīng))。


1980年代中期,γδ T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn),與αβ T細(xì)胞不同,其受體由TCRγ和TCRδ兩條鏈組成。γδ T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)已有數(shù)十年,盡管含量少,但在細(xì)胞免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,于是,科學(xué)家們不斷嘗試,想要看清這個(gè)非典型T細(xì)胞的受體究竟長(zhǎng)什么樣。


γδ T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用方式

(Liu, Y., & Zhang, C. Cells, 9(5), 1206. 2020)


驚喜的發(fā)現(xiàn)
γδ TCR–CD3復(fù)合物高分辨率結(jié)構(gòu)


CD3是一種重要的白細(xì)胞分化抗原,幾乎存在于所有的T細(xì)胞表面。兩類T細(xì)胞受體αβ TCR 和γδ TCR都可以和CD3分子形成TCR–CD3復(fù)合物。TCR–CD3復(fù)合物的信號(hào)機(jī)制和受體識(shí)別一直是領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)鍵問題。


通過重組表達(dá)γδ TCR–CD3的6個(gè)組分,研究團(tuán)隊(duì)首次拿到了全長(zhǎng)的γδ TCR–CD3復(fù)合物??吹皆诜肿雍Y上均一且性質(zhì)良好的蛋白樣品,研究團(tuán)隊(duì)意識(shí)到,他們正在敲開γδ TCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)的大門!


經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn),在獲得γδ TCR–CD3復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)后,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了γδ TCR與αβ TCR的顯著不同——Vγ5Vδ1 TCR呈現(xiàn)了前所未有的二聚體狀態(tài),而Vγ9Vδ2 TCR以單體的狀態(tài)存在,其胞外域更靈活。

 

人Vγ9Vδ2 和 Vγ5Vδ1 TCR–CD3復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)


這一驚喜發(fā)現(xiàn),隨后引發(fā)了研究團(tuán)隊(duì)更多的思考:


  • Vγ5Vδ1 TCR的二聚體狀態(tài)是否是體外過表達(dá)帶來(lái)的假象?

  • 生理?xiàng)l件下,若也作為二聚體狀態(tài)存在,那二聚體狀態(tài)的意義是什么?

  • 為什么不同V區(qū)序列的γδ TCR–CD3復(fù)合物以不同的寡聚化狀態(tài)存在?

  • Vγ9Vδ2 TCR的胞外區(qū)要比αβ TCR更靈活,這對(duì)γδ T細(xì)胞的激活會(huì)有什么影響?

  • 在兩種經(jīng)典的γδ TCR–CD3復(fù)合物結(jié)構(gòu)中,發(fā)現(xiàn)了一團(tuán)多余的密度,類似于膽固醇分子,這與αβ TCR–CD3相同,其在γδ T細(xì)胞的激活中起什么作用?


帶著這些思考,研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)邁進(jìn)。團(tuán)隊(duì)成員全部是結(jié)構(gòu)生物學(xué)背景,但為了解答這些重要的科學(xué)問題,他們選擇了一條充滿挑戰(zhàn)的道路——自學(xué)免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。


從第一批慢病毒轉(zhuǎn)染體系的摸索、第一次陽(yáng)性細(xì)胞的篩選,到第一次流式數(shù)據(jù)的分析、第一次熒光壽命成像顯微鏡的使用……他們不斷嘗試,不斷刷新、完善研究成果。


然而,當(dāng)文章投出后,卻在第一輪同行評(píng)議時(shí)受到了許多質(zhì)疑:分辨率不夠,對(duì)照組不夠,為領(lǐng)域內(nèi)帶來(lái)的生物學(xué)見解不夠……


怎么辦?面對(duì)質(zhì)疑聲,研究團(tuán)隊(duì)只有一個(gè)選擇:直面問題,解決問題!


歷時(shí)3個(gè)月,經(jīng)過無(wú)數(shù)次的克隆構(gòu)建、蛋白純化、數(shù)據(jù)收集處理、穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系的構(gòu)建、T細(xì)胞激活實(shí)驗(yàn)、流式染色分析、FLIM-FRET實(shí)驗(yàn)……最終他們獲得了6個(gè)高分辨率結(jié)構(gòu),補(bǔ)齊了這項(xiàng)研究的最后一步。


全新的起點(diǎn)
打開γδ T細(xì)胞結(jié)構(gòu)免疫學(xué)大門


知其然,知其所以然。研究團(tuán)隊(duì)用強(qiáng)有力的證據(jù),回答了最初自己提出的疑問——


Vγ5Vδ1 TCR的二聚體狀態(tài)是生理?xiàng)l件下存在的。研究團(tuán)隊(duì)利用熒光壽命成像顯微鏡-熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FLIM-FRET)證實(shí)了細(xì)胞膜上Vγ5Vδ1 TCR復(fù)合物呈現(xiàn)寡聚狀態(tài)。


Vγ5Vδ1 TCR的二聚體狀態(tài)對(duì)于其識(shí)別配體是必須的。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了穩(wěn)定表達(dá)野生型Vγ5Vδ1 TCR(二聚體狀態(tài))或者突變體Vγ5Vδ1 TCR(單體狀態(tài))的Jurkat細(xì)胞系,通過抗原呈提細(xì)胞以及抗CD3抗體/抗CD28抗體進(jìn)行了T細(xì)胞激活實(shí)驗(yàn),證明了二聚型的野生型Vγ5Vδ1 TCR對(duì)于T細(xì)胞激活是必需的。


為什么單體形式的Vγ5Vδ1 TCR無(wú)法啟動(dòng)T細(xì)胞激活?他們構(gòu)建了CD1d-α-GalCer四聚體,運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定了野生型Vγ5Vδ1 TCR(二聚體狀態(tài))和突變體Vγ5Vδ1 TCR(單體狀態(tài))結(jié)合配體能力的異同,推測(cè)由于二價(jià)和單價(jià)結(jié)合模式的區(qū)別,導(dǎo)致突變體Vγ5Vδ1 TCR不能結(jié)合CD1d-α-GalCer四聚體,從而不能介導(dǎo)T細(xì)胞激活。


野生型和突變體Vγ5Vδ1 TCR對(duì)配體的二價(jià)和單價(jià)結(jié)合模式


來(lái)自免疫學(xué)領(lǐng)域的審稿人對(duì)這項(xiàng)研究工作給予了高度評(píng)價(jià)。研究團(tuán)隊(duì)從結(jié)構(gòu)出發(fā),聯(lián)用生物化學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等多種技術(shù),系統(tǒng)地解析了γδ TCR–CD3復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu),揭開了γδ TCR獨(dú)特性質(zhì)的面紗。同時(shí),基于結(jié)構(gòu)為免疫學(xué)家提供了見解,為γδ TCR更好地應(yīng)用于細(xì)胞免疫治療添磚加瓦。

 

γδTCR–CD3復(fù)合物可以識(shí)別在大小和結(jié)構(gòu)上不同的配體。


這也是研究團(tuán)隊(duì)打開γδ T細(xì)胞結(jié)構(gòu)免疫學(xué)大門的新起點(diǎn)。未來(lái),他們將繼續(xù)行走在探索γδ T細(xì)胞的道路上,一起期待發(fā)現(xiàn)更美好的風(fēng)景!


西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特聘研究員周強(qiáng)與西湖大學(xué)施一公實(shí)驗(yàn)室助理研究員宿強(qiáng)(即將入職深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院,擔(dān)任特聘研究員)為該論文的通訊作者,西湖大學(xué)博士生辛維芝和黃邦棟、西湖大學(xué)博士后池希敏(現(xiàn)為廈門大學(xué)副教授)為論文的共同第一作者,科研助理劉悅?cè)A和許夢(mèng)姣、西湖大學(xué)博士生張媛媛參與了研究工作,西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特聘研究員李旭對(duì)研究工作也有貢獻(xiàn)。山東大學(xué)黃啟來(lái)教授和中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究員提供了細(xì)胞系。這項(xiàng)工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、科技部重點(diǎn)區(qū)域研究與發(fā)展計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和杭州市農(nóng)業(yè)與社會(huì)發(fā)展科學(xué)研究項(xiàng)目的支持,以及西湖大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)、高性能計(jì)算中心、質(zhì)譜與代謝平臺(tái)、流式平臺(tái)、晶體學(xué)平臺(tái)、高通量平臺(tái)、顯微成像平臺(tái)的技術(shù)支持。