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外泌體療法：有效提高女性圍絕經(jīng)期的雌激素水平，減輕卵巢老化的影響

2024-07-15 點(diǎn)擊量：616

作為絕經(jīng)期的前兆，圍絕經(jīng)期期間，女性會(huì)出現(xiàn)各種癥狀，這些癥狀會(huì)極大地影響她們的生活質(zhì)量.

這些癥狀不僅包括潮熱、情緒波動(dòng)和睡眠障礙，還可能導(dǎo)致體重增加、性欲減退以及認(rèn)知變化，如記憶力減退和注意力不集中_[2]。大規(guī)模流行病學(xué)研究表明，近80%的女性報(bào)告經(jīng)歷過某種形式的圍絕經(jīng)期癥狀。

圍絕經(jīng)期雌激素水平下降是導(dǎo)致這些癥狀出現(xiàn)的主要因素_[4]。雌激素在許多身體功能中起著關(guān)鍵作用，其減少會(huì)產(chǎn)生全身影響，增加了患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和2型糖尿病等慢性病的風(fēng)險(xiǎn)_[5]，這些長期健康風(fēng)險(xiǎn)讓圍絕經(jīng)期的管理更加復(fù)雜。

目前，激素替代療法 (HRT) 仍然是治療圍絕經(jīng)期癥狀最普遍的方法，通過補(bǔ)充體內(nèi)下降的雌激素水平來緩解癥狀_[6]。然而，HRT的適用性并不普遍。由于存在潛在的副作用，包括增加患乳腺癌、血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此必須謹(jǐn)慎并限制激素療法的使用_[7]。

外泌體已成為多種生殖疾病的有希望的診斷和治療靶點(diǎn)，包括多囊卵巢綜合征 (PCOS)、原發(fā)性卵巢功能不全 (POI) 以及多種癌癥，如乳腺癌和卵巢癌 _[8、9、10]。此外，研究表明，外泌體可以恢復(fù)非梗阻性無精子癥(NOA) 小鼠的卵巢功能。這些積極的發(fā)現(xiàn)表明，移植源自間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)的外泌體在對抗卵巢衰老的治療中具有巨大的潛力 _[11]。

外泌體療法可以增強(qiáng)雌激素的產(chǎn)生和改善卵巢功能，提供了一種新穎有效的方法來管理圍絕經(jīng)期癥狀并減輕卵巢老化的影響。

芝加哥大學(xué)婦產(chǎn)科系的研究者們從49歲的女性身上獲取卵巢組織，這些女性有典型的圍絕經(jīng)期癥狀：月經(jīng)不調(diào)、潮熱和情緒波動(dòng)。盡管缺乏確定的促卵泡激素 (FSH) 水平，但組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)卵泡數(shù)量減少或缺失，這表明她們的圍絕經(jīng)期存在生理紊亂。在體外，研究者向卵巢皮質(zhì)標(biāo)本注射了外泌體（源自人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞）。（圖1）。

圖1:卵巢組織在體外進(jìn)行外泌體注射

隨后，研究小組的分析揭示了令人信服的證據(jù)：經(jīng) ELISA 量化后，外泌體治療的卵巢中雌激素水平顯著升高，與未治療的對照組形成鮮明對比。

雌激素水平升高（治療組為 61.8 ±18.8，對照組為 2.6±0.41，p≤0.05）凸顯了外泌體緩解激素失衡的潛力，而激素失衡是圍絕經(jīng)期癥狀的關(guān)鍵（圖 2）。

圖2:使用 ELISA 技術(shù)測定體外外泌體處理的卵巢培養(yǎng)基中雌激素水平與未處理的對照相比。*根據(jù)檢驗(yàn) ( p<0.05) 表示統(tǒng)計(jì)顯著性。條形圖表示來自三個(gè)不同患者的三個(gè)獨(dú)立生物學(xué)重復(fù)的三個(gè)技術(shù)重復(fù)測量的平均值 ±SEM。

進(jìn)一步的分子分析證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)。定量PCR (q-PCR) 表明，雌激素受體-α表達(dá)顯著增強(qiáng)（增加 1/2倍），同時(shí)FSH受體水平略有下降（減少1 倍）（圖3）。這不僅表明雌激素產(chǎn)生增加，而且表明組織水平的激素敏感性也發(fā)生了調(diào)節(jié)。

圖3:通過 2?ΔΔCT 方法量化體外外泌體處理的卵巢相對于未處理的對照中ER-alpha（左）和 FSHR（右）基因表達(dá)的相對變化。條形圖表示來自三個(gè)不同患者的三個(gè)獨(dú)立生物學(xué)重復(fù)的三個(gè)技術(shù)重復(fù)測量的平均值±SEM。

免疫組織化學(xué)(IHC)提供了額外的見解，證明指示細(xì)胞增殖 (PCNA) (19.25%) 和抗凋亡活性 (Bcl-2) (9.25%)的標(biāo)志物顯著上升，同時(shí)雌激素受體-α表達(dá)增強(qiáng) (19%) (p≤0.05、0.05、0.01)，分別在外泌體處理的組織中。此外，作為凋亡標(biāo)志物的 Bax的下降微不足道。（圖4）。這些分子改變預(yù)示著有利于雌激素產(chǎn)生和作用的環(huán)境，可能會(huì)抵消圍絕經(jīng)期卵巢中觀察到的卵泡稀少。

圖4：體外外泌體處理的卵巢與未處理的對照相比的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)染色。條形圖表示來自三個(gè)不同患者的三個(gè)獨(dú)立生物學(xué)重復(fù)的三個(gè)技術(shù)重復(fù)測量的平均值 ±SEM。

最近，許多細(xì)胞技術(shù)研究者與研發(fā)管線已經(jīng)注意到MSC衍生的外泌體，因?yàn)樗鼈兙哂休^好的治療潛力和規(guī)模化生產(chǎn)的前景_{[12，13，14]}。此外，與制備和儲(chǔ)存干細(xì)胞的整個(gè)過程相比，外泌體更容易獲得且成本更低_[15，16]。對比干細(xì)胞療法，外泌體療法是一種更穩(wěn)定、更安全、無細(xì)胞的方法，可在再生醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用中廣泛應(yīng)用_[17,18]。此外，與干細(xì)胞相比，干細(xì)胞衍生的外泌體具有許多優(yōu)勢，例如無免疫原性、無輸注毒性、易于獲取、易于保存、無致瘤性和倫理問題[19]。

此外，使用外泌體治療生殖疾病的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得批準(zhǔn)。最近，芝加哥大學(xué)婦產(chǎn)科系的研究團(tuán)隊(duì)成功獲得了FDA批準(zhǔn)，可以進(jìn)行第一個(gè)關(guān)于外泌體治療生殖疾病的IND研究。該臨床試驗(yàn)是首次在人體上進(jìn)行的1期試點(diǎn)試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證MSC衍生的外泌體治療卵巢功能不全患者的安全性和有效性。

外泌體療法可增強(qiáng)人體自身的雌激素生成，有望成為一種更自然、更安全、更個(gè)性化的方式來管理圍絕經(jīng)期癥狀。外泌體與一刀切的（HRT）激素替代療法有很大不同，為女性提供了針對其獨(dú)特生理構(gòu)造和需求的治療。此外，這種方法為那些由于個(gè)人或家族健康史而無法或不愿使用傳統(tǒng)激素療法的人提供了新的選擇。