绝色狂妃仙魅小说,好看的小说

資本與政策疊加，賦能細胞治療產(chǎn)業(yè)跑出加速度

2024-07-15 點擊量：641

干細胞是一類具有多向分化潛能和自我更新能力的原始未分化細胞，有再生人體各種組織和器官的潛在功能。干細胞藥物開發(fā)是生命科學的前沿研究領域。干細胞在不同重大疑難性疾病的治療上開展了廣泛的臨床試驗，在某些適應證上作為藥物獲得批準上市,有著廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景。

本文作者陸曉、王興如、戚雪勇、廖聯(lián)明、廉云飛，原載于《中國藥科大學學報》

干細胞是一類具有多向分化潛能和自我更新能力的原始未分化細胞，具有再生人體各種組織和器官的潛在功能。根據(jù)分化潛能和來源不同，可將干細胞大致分為成體干細胞（adult stem cells，ASCs）、胚胎干細胞（embryonic stem cells,ESCs）和誘導性多能干細胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)。

全球干細胞研究無論是干細胞藥物的上市數(shù)量，還是各個階段的臨床研究均呈增加的趨勢。由于間充質干細胞(mesenchymal stem cell,MSC）來源廣泛，擴增培養(yǎng)相對容易，有多向分化、免疫調(diào)節(jié)和組織修復等功能，而且可以直接異體使用，故真正意義上的干細胞藥物開發(fā)大部分基于MSC進行研究。

1 全球干細胞產(chǎn)業(yè)研發(fā)進展

干細胞治療一直是生命科學最受重視的前沿領域之一，近年來干細胞治療研究發(fā)展迅速，為組織器官修復與再生、解決重大難治性疾病帶來了希望。目前全球每年有大量新增臨床研究項目，整體呈上升趨勢。

截至2023年10月25日，用“stem cell”作為關鍵詞,在ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站檢索到9988項登記注冊的干細胞臨床試驗研究，主要分布在北美、歐洲和東亞等地區(qū)，全球干細胞臨床研究呈現(xiàn)出明顯的“一超多強”格局。

按國家和地區(qū)統(tǒng)計，全球干細胞臨床研究排名前3的國家或地區(qū)分別是美國(4614項）、歐洲（2410項）和中國（1219項），加拿大、韓國、日本等國家的臨床研究也比較活躍。

隨著干細胞基礎科研與臨床轉化的突破，國際上干細胞產(chǎn)品的監(jiān)管經(jīng)驗逐漸豐富，至今已有10余個干細胞產(chǎn)品按照藥品上市（表1)。適應證包括膝關節(jié)軟骨缺損、移植物抗宿主病（GVHD）、克羅恩病并發(fā)肛瘺、遺傳性或獲得性造血系統(tǒng)疾病、退行性關節(jié)炎和膝關節(jié)軟骨損傷等疾病。在獲批上市的干細胞藥物中，一半以上是MSC治療產(chǎn)品。

根據(jù)“ClinicalTrials.gov”數(shù)據(jù)庫的檢索結果，截至2023年3月底，有關iPSC的臨床試驗有137項（按注冊號）。自2015年開始，iPSC相關臨床試驗數(shù)量有顯著提升，于2018年達到峰值并有所回落，到2022年臨床試驗數(shù)量再度增長，為15個，2023年以來，已有6個iPSC相關臨床試驗注冊。

2 國內(nèi)干細胞產(chǎn)業(yè)的研發(fā)進展

我國細胞治療的監(jiān)管思路幾經(jīng)變化，干細胞治療經(jīng)歷了在“藥品”和“醫(yī)療技術”兩種監(jiān)管歸口之間轉換的過程，阻礙了我國干細胞的發(fā)展進程。

目前，我國現(xiàn)行的干細胞產(chǎn)品采用雙軌制進行風險管理：（1）臨床研究：以醫(yī)療機構為主體，實行干細胞臨床研究機構和項目的雙備案；(2)臨床試驗：以上市銷售為目的的干細胞產(chǎn)品，則需向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心申請注冊臨床試驗，申請時可將已獲得的臨床研究結果作為技術性申報資料提交用于支持藥品評價，完成注冊臨床試驗的探索性和確證性試驗后，再提交上市申請。

近年來國家政府認識到細胞治療產(chǎn)業(yè)的廣闊應用前景，將其納人生物醫(yī)藥領域重點支持和發(fā)展的方向。2019年4月，國家藥品監(jiān)督管理局啟動中國藥品監(jiān)管科學行動計劃，將細胞和基因治療納入監(jiān)管科學研究的重點領域。

2021年“干細胞研究與器官修復”被列為“十四五”國家重點研發(fā)計劃首批啟動重點專項任務。進人“十四五”時期以來，我國干細胞新藥研發(fā)以全新的速度前進。

截至2023年11月，根據(jù)CDE最新數(shù)據(jù)，我國干細胞新藥臨床試驗申請(investigational new drugapplication,IND)獲批共計69項,其中58項間充質干細胞、7項iPSC和4項胚胎干細胞。

IND涉及適應證包括骨關節(jié)炎、缺血性腦卒中、移植物抗宿主病、炎癥性腸病、糖尿病足潰瘍、克羅恩病并發(fā)肛瘺、特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、強直性脊柱炎、燒傷、重度狼瘡性腎炎和腫瘤等適應證。目前國內(nèi)尚無干細胞產(chǎn)品批準上市。國內(nèi)干細胞臨床研究備案機構已達130多家，備案項目100多項。

參與臨床研究的干細胞類型包括間充質干細胞（包括iPSC來源）、神經(jīng)干細胞、多能干細胞、誘導分化細胞以及單能干細胞，在各類免疫失調(diào)性疾病、組織退行性疾病、移植物排斥反應、肝硬化和糖尿病等多種適應證開展臨床研究。

分別對干細胞國內(nèi)IND獲批項目的適應證、細胞來源和獲批研究單位的地區(qū)分布進行分析，更全面了解國內(nèi)干細胞藥物的研發(fā)熱點、臨床開發(fā)方向和研發(fā)的優(yōu)勢地區(qū)，指導干細胞藥物特別是間充質干細胞藥物的開發(fā)。

間充質干細胞IND獲批項目已采用的組織來源有臍帶、脂肪、骨髓和胎盤等，臍帶來源占比最大，達78%；脂肪來源占9%；骨髓來源占7%，其余為胎盤、羊膜、宮血和牙髓來源。

從干細胞IND獲批適應證分布（圖1)來看，疾病類型分布占比排名前3位的分別為呼吸系統(tǒng)疾?。?5項）、骨關節(jié)系統(tǒng)疾?。?2項）和免疫系統(tǒng)疾?。?2項），分別占比為22%、17%和17%。

從干細胞IND獲批項目的地區(qū)分布圖（圖2)可以看出，前3位的地區(qū)分別為上海、北京和江蘇，也意味著這3個地區(qū)的干細胞研究水平處于國內(nèi)前列。

MSC的生物活性及功能標志物的選擇與確定需根據(jù)細胞的作用機制和適應證而定。MSC主要是通過表達或分泌各類因子、外泌體等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、抗氧化和修復的作用。適應證主要有自身免疫性疾病、退行性疾病和損傷性疾病等。

由MSC表達或分泌，并在疾病治療中發(fā)揮作用的蛋白主要有免疫調(diào)節(jié)類蛋白（如TNFR1和IDO1）、抗凋亡類蛋白（如HGF、IGF-1、FGF2和VEGF）和修復類蛋白（如TGF-β等）。部分蛋白在免疫調(diào)節(jié)和修復方面均發(fā)揮重要的作用。

例如，MSC治療卵巢早衰的研究表明，MSC通過分泌HGF，IGF-1,FGF2和VEGF等生長因子，參與調(diào)節(jié)卵巢顆粒細胞生長、凋亡，抑制凋亡蛋白Bax的表達，提高抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，從而減少卵巢顆粒細胞的凋亡，調(diào)節(jié)卵泡的生成，改善了卵巢的功能。

人誘導多能干細胞來源的干細胞藥物更多的是將多能干細胞分化為目的細胞進行替代治療，需要明確目的細胞的標志物并進行有效鑒定，使細胞達到一定純度滿足臨床治療的需要。

干細胞藥物的產(chǎn)業(yè)化還面臨中規(guī)?；a(chǎn)的問題。當臨床需要大劑量的各類細胞時，規(guī)?；に囬_發(fā)尤為重要。誘導多能干細胞衍生的功能細胞可能是重要解決方案之一。

例如，今年4月30日，海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）殷浩教授團隊聯(lián)合中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心程新教授團隊，在國際學術期刊《細胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）在線發(fā)表了題為“Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue”的研究成果。這是國際上首次利用誘導多能干細胞（iPS細胞/iPSC）來源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能嚴重受損糖尿病的病例報道。

總之，干細胞藥物作為新興的藥物類型，是國家大力支持的新興產(chǎn)業(yè)類型，是藥物產(chǎn)業(yè)轉型和提升的重要一環(huán)，具有同步甚至領先世界的潛力。相信干細胞藥物的產(chǎn)業(yè)化隨著基礎研究的深入，工業(yè)界研發(fā)人員的不懈努力，在未來3~5年內(nèi)會有干細胞藥物的批準上市。