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甲基化檢測與宮頸癌篩查、預(yù)后管理

2024-08-05 點(diǎn)擊量：611

宮頸癌是全球最常見的婦科惡性腫瘤。傳統(tǒng)的宮頸癌篩查基于宮頸脫落細(xì)胞的細(xì)胞病理學(xué)和高危HPV DNA檢測及分型。隨著甲基化在宮頸癌診療中的應(yīng)用日益成熟，其應(yīng)用情境越來越多。

1.甲基化檢測獨(dú)立用于宮頸癌篩查

甲基化檢測作為宮頸癌的獨(dú)立篩查方案的效能可能等同甚至高于目前的HPV DNA和/或細(xì)胞學(xué)檢測。PAX1基因聯(lián)合SEPT9基因甲基化用于檢測宮頸癌及癌前病變的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.84 ，而PAX1基因診斷浸潤癌可能優(yōu)于目前的HPV DNA或細(xì)胞學(xué)檢測。甲基化產(chǎn)品WID?-qCIN（DPP6、RALYL和GSX1這3種基因譜）診斷宮頸上皮內(nèi)瘤變3級（cervical intraepithelial neoplasia grade 3，CIN3）或更嚴(yán)重病變（CIN3+）的敏感度達(dá)78%，特異度>90%，在年齡≥30歲的人群中診斷敏感度上升至83%，診斷宮頸癌的敏感度達(dá)100%。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組產(chǎn)物的甲基化分析能提高檢測效能。FAM19A4基因結(jié)合miR124-2甲基化檢測對宮頸癌檢出率>98%，包括罕見的組織類型和高危HPV陰性的宮頸癌。這些甲基化篩查宮頸癌的結(jié)果均優(yōu)于或類似目前傳統(tǒng)篩查策略。但是甲基化單獨(dú)應(yīng)用也存在敏感性不如HPV DNA的缺點(diǎn)，畢竟HPV DNA對于宮頸病變的敏感性目前是無可替代的。在非HPV相關(guān)的宮頸癌中，甲基化也許將會(huì)發(fā)揮更大的作用。

2.甲基化聯(lián)合HPV DNA檢測用于宮頸癌篩查

目前總體上認(rèn)為，相較于單一方案篩查，HPV DNA檢測聯(lián)合甲基化檢測能提高篩查宮頸癌的特異度和敏感度。這方面的證據(jù)越來越多。宮頸脫落細(xì)胞的PAX1基因和JAM3基因甲基化檢測用于診斷CIN3+敏感度和特異度分別為67.2%和89.6%，而HPV16/18檢測診斷CIN3+的敏感度和特異度為68%和66.4%，二者聯(lián)合診斷CIN3+的特異度可提高至96.1% 。對抑癌基因EPB41L3及HPV16、18、31、33等CpG位點(diǎn)甲基化狀態(tài)評分加權(quán)的篩查產(chǎn)品（命名為S5檢測），在設(shè)定臨界值為0.80時(shí)，檢測CIN3和浸潤癌的敏感度分別為91.18%和99.81% 。

HPV DNA檢測作為宮頸癌篩查首選方案的地位已經(jīng)獲得全球認(rèn)可。在此背景下，甲基化作為HPV陽性女性的分流價(jià)值逐步被驗(yàn)證，其效能可能優(yōu)于傳統(tǒng)的細(xì)胞病理學(xué)。HPV陽性女性3年累積發(fā)生CIN2+的風(fēng)險(xiǎn)為6.8%，而ZNF671/ASTN1/ITGA4/RXFP3/SOX17/DLX1基因甲基化檢測陰性者3年CIN2+累積風(fēng)險(xiǎn)將降低至4.5%，二者均陰性3年累積發(fā)生CIN2+的風(fēng)險(xiǎn)為2.9% 。一項(xiàng)隨訪10年的隊(duì)列研究提示HPV16+女性發(fā)生CIN3+的10年累積發(fā)病率約為25%，其中若HPV16的CpG 5602、6650、7034、7461、31和37高甲基化及E6癌蛋白陽性，累積發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)比為8.9~11.5倍。

3.甲基化用于宮頸細(xì)胞學(xué)微小異常結(jié)果的管理

細(xì)胞學(xué)微小異常結(jié)果一般定義為不能明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）和低度鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）。微小異常結(jié)果發(fā)生宮頸浸潤癌的風(fēng)險(xiǎn)較HSIL更小，將導(dǎo)致更多的陰道鏡轉(zhuǎn)診，對女性身心造成影響。對這一人群的精準(zhǔn)分流是宮頸癌篩查的另一重要課題。在細(xì)胞學(xué)為ACS-US的患者中，CCNA1基因甲基化檢測預(yù)測CIN2+具備高特異度（99.3%），彌補(bǔ)了HPV檢測低特異度的缺點(diǎn)。前述的S5檢測對于HPV（+）、細(xì)胞學(xué)為ASCUS或LSIL的患者預(yù)測組織學(xué)<CIN2、CIN2和CIN3+的AUC值為0.644~0.780。因此，甲基化用于細(xì)胞學(xué)微小異?？娠@著降低不必要的陰道鏡轉(zhuǎn)診率。

4.采用不同來源標(biāo)本進(jìn)行甲基化檢測的效能

通過自取樣裝置獲得的宮頸陰道細(xì)胞學(xué)樣本進(jìn)行甲基化分析篩查宮頸癌的效果不亞于細(xì)胞學(xué)和HPV檢測。此外，已有研究利用外周血cfDNA、尿液甲基化檢測進(jìn)行宮頸癌篩查的報(bào)道，其準(zhǔn)確性不劣于細(xì)胞學(xué)方案。

5.甲基化對于宮頸病變預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

甲基化檢測對于宮頸癌前病變的轉(zhuǎn)歸或進(jìn)展有預(yù)測價(jià)值，可用于指導(dǎo)臨床管理。對未經(jīng)治療CIN2/3患者，分析宮頸脫落細(xì)胞FAM19A4/miR124-2基因甲基化狀態(tài)，陰性者的2年內(nèi)累積轉(zhuǎn)歸率達(dá)74.7%。對治療后的CIN2/3患者，分析宮頸脫落細(xì)胞中JAM3基因甲基化狀態(tài)，預(yù)測治療后結(jié)局為治愈或復(fù)發(fā)的敏感度和特異度分別為94.8%和93.7% 。宮頸組織中8基因甲基化指標(biāo)（DES、MAL、MTIF2、PIP5K1A、RPS6KA6、ANGEL2、MPP和PAPSS2）與宮頸癌總生存率顯著相關(guān)。另一基于甲基化檢測的機(jī)器學(xué)習(xí)算法計(jì)算所得的支持向量機(jī)模型分?jǐn)?shù)可用于預(yù)測宮頸癌復(fù)發(fā)，AUC值為0.833。

6.甲基化檢測在特殊人群宮頸癌篩查和管理中的應(yīng)用

感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）人群HPV感染風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增高。世界衛(wèi)生組織推薦HIV人群篩查宮頸癌的年齡提前至25歲，篩查的頻率也較普通人群更頻繁。甲基化也可用于HIV人群宮頸癌的檢測、癌前病變進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸預(yù)測。在宮頸脫落細(xì)胞學(xué)中ASCL1、LHX8甲基化作為HIV女性檢測CIN3+的AUC值為0.79~0.81。HIV人群同時(shí)合并CIN2/3，治療后若宮頸脫落細(xì)胞中ASCL1基因或LHX8基因甲基化陰性，4年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)<5%。

在妊娠人群中進(jìn)行癌前病變或?qū)m頸癌的篩查和管理具有挑戰(zhàn)。妊娠女性中傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)及HPV檢測轉(zhuǎn)診行陰道鏡檢查及活檢的標(biāo)準(zhǔn)并不明確，診斷宮頸病變后切除治療還是保守觀察也存在很多爭議。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)FAM19A4/miR124-2甲基化試驗(yàn)陰性幾乎可排除CIN3的孕婦進(jìn)展成惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這對于保守治療及妊娠期隨訪直到安全分娩至關(guān)重要。

文章來源：中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2024, 47(4): 353-358.

作者：陳曉靜郎景和李雷