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T細(xì)胞運動的5個驅(qū)動因素
2024-08-15 點擊量：603
炎癥組織中白細(xì)胞的三維運動是受組織ECM、趨化信號、粘附信號的可用性和分布的調(diào)控。這些引導(dǎo)線索之間的平衡將決定最有效的遷移模式。1. 趨化因子
趨化因子在T細(xì)胞招募的組織特異性和選擇性中起著核心作用。它們通過與GPCRs結(jié)合來引導(dǎo)遷移。GPCRs啟動信號級聯(lián)，激活整合素并調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架的重構(gòu)。最初的T細(xì)胞進(jìn)入炎癥組織，或跨內(nèi)皮遷移（TEM），是由內(nèi)皮細(xì)胞和糖萼表面的固定的趨化因子引導(dǎo)的。儲存在內(nèi)皮細(xì)胞胞內(nèi)囊泡中的內(nèi)皮內(nèi)趨化因子可以引導(dǎo)TEM。趨化因子的固定化是通過與磺化糖胺聚糖（GAGs）結(jié)合來實現(xiàn)的，如硫酸肝素，它們共價地附著在內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的基質(zhì)上。GAGs是一種帶負(fù)電荷的線性多糖，由于其長度、組成和乙?；突腔Ｊ降牟煌?/strong>，具有令人難以置信的多樣性。它們能夠與趨化因子等其他帶電分子相互作用，這使它們成為趨化劑可用性和穩(wěn)定性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，從而塑造了趨化因子梯度的性質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞頂端和基底外側(cè)之間的硫酸肝素的陡峭梯度為內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞釋放的趨化因子的趨化梯度模式提供了一種機(jī)制，這可以驅(qū)動TEM的定向遷移。需要注意的是，免疫細(xì)胞可以通過非血管途徑進(jìn)入某些內(nèi)臟器官，并可能受到不同的組織進(jìn)入機(jī)制的調(diào)節(jié)。在組織中，有各種各樣的GAG主要附著在ECM的核心蛋白上（肝素/硫酸肝素、硫酸軟骨素/硫酸皮膚蛋白、硫酸角蛋白和透明質(zhì)酸），盡管透明質(zhì)酸也可以被發(fā)現(xiàn)“游離”或非ECM結(jié)合。這些GAG的表達(dá)水平在炎癥組織、慢性感染和自身免疫中顯著增加。趨化因子的突變降低了它們與GAG結(jié)合的能力，使白細(xì)胞遷移消失，這突出了趨化因子-GAG相互作用的重要性。趨化因子可能存在于可溶性和GAG結(jié)合形式之間的動態(tài)平衡中，并會根據(jù)特定的寡聚狀態(tài)而變化。越來越多的證據(jù)表明，介導(dǎo)受體相互作用的趨化因子信號殘基也參與了GAG結(jié)合，這表明GAG結(jié)合的趨化因子可能不能直接激活遷移白細(xì)胞的受體。相反，趨化因子-GAG結(jié)合可能在炎癥組織中作為一個局部儲存庫，以保持趨化因子的顯微解剖位置和壽命，否則趨化因子很容易從誘導(dǎo)部位擴(kuò)散出去。GAG中趨化因子的釋放是如何被調(diào)節(jié)以告知細(xì)胞遷移的，目前還不清楚。在炎癥過程中，GAG可以通過肝素酶等酶從其蛋白聚糖主干中釋放出來，這可能會改變與游離趨化因子的結(jié)合的比例。新釋放的可溶性趨化因子可能有助于趨化性的局部微調(diào)以調(diào)節(jié)細(xì)胞運輸，盡管這尚未為白細(xì)胞遷移得到證明。淋巴細(xì)胞表達(dá)大量的整合素，介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)之間的相互作用。效應(yīng)T細(xì)胞上的LFA1（αLβ1）和VLA4（α4β1）整合素分別通過與ICAM1和VCAM1結(jié)合來介導(dǎo)TEM，這兩種整合素在炎癥組織的血管內(nèi)皮上表達(dá)上調(diào)。一旦進(jìn)入組織內(nèi)，基質(zhì)結(jié)合整合素的表達(dá)可以促進(jìn)與ECM的相互作用，并控制炎癥部位的遷移和定位（見下文中的ECM的物理和力學(xué)特性部分）。特異性是由α和β亞基配對決定，這些整合素結(jié)合許多ECM蛋白質(zhì)：如層粘蛋白（α1β1，α2β1，α3β1，α5β1，αVβ1/β3，α6β1，α7β1），纖維膠原（α2β1，α3β1），Arg-GlyAsp（RGD）基序包含在許多ECM蛋白質(zhì)，例如纖維連接蛋白和層粘連蛋白（α5β1，αVβ3，αVβ5，αIIbβ3），和蛋白質(zhì)表達(dá)的組織屏障，例如鈣粘蛋白（αEβ7）。整合素結(jié)合的親和力可以通過細(xì)胞外線索來增強(qiáng)，如趨化因子依賴的構(gòu)象變化和增加的配體誘導(dǎo)的聚集。整合素的大型局灶粘連似乎與T細(xì)胞展示的阿米巴快速遷移不相容。值得注意的是，盡管在沒有整合素的情況下有可能移動，但在正常生理和病理條件下，主動遷移的白細(xì)胞不太可能不斷地暴露于整合素配體。T細(xì)胞在面對壓倒性的配體和趨化因子激活信號時，如何調(diào)整它們對這種整合素結(jié)合活性的敏感性，目前還不清楚。主動遷移的T細(xì)胞可能形成小的、高度動態(tài)的局灶粘連，提供足夠的摩擦力，使細(xì)胞在整合素介導(dǎo)和非整合素介導(dǎo)的細(xì)胞遷移模式之間快速來回移動，以優(yōu)化速度和組織覆蓋。如果不是間質(zhì)遷移本身所必需的，整合素配體提供了重要的定位信號。穿過基底膜是白細(xì)胞組織進(jìn)入的限速步驟?；啄さ慕M成隨著毛細(xì)血管后小靜脈的長度而變化，可以決定組織進(jìn)入，低層粘連蛋白α5位點是CD4+ T細(xì)胞（表達(dá)α6β1 integrin）進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的首選位點。
ECM 3D超微結(jié)構(gòu)提供了一個物理支架，促進(jìn)或限制對炎癥組織區(qū)域的進(jìn)入，并作為呈現(xiàn)趨化信號（如上所述）和生長因子的動態(tài)平臺。細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素-γ（IFNγ）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ），以及炎癥組織中釋放的蛋白酶調(diào)節(jié)ECM密度、組成和“剛度”。因此，遷移的白細(xì)胞面臨著一個高度可變的炎癥環(huán)境。然而，由于無法實時可視化觀察細(xì)胞外基質(zhì)和遷移的T細(xì)胞，無法了解T細(xì)胞是否直接與基質(zhì)連接、在附著在基質(zhì)上的細(xì)胞上移動還是在細(xì)胞之間移動的基本問題也沒有得到解決。炎癥還可以改變組織基質(zhì)的剛度或彈性，影響在T細(xì)胞遷移時施加的機(jī)械力，以及用于感知這種變化的受體，這一過程被稱為機(jī)械感應(yīng)。一般來說，由于從軟到硬的基質(zhì)的牽引力增加，細(xì)胞傾向于向更硬的環(huán)境移動。炎癥組織中的T細(xì)胞遷移是由正遷移信號和負(fù)阻滯信號之間的平衡形成的，通常被認(rèn)為是T細(xì)胞受體（TCR）（“stop”）和趨化因子（“go”）信號強(qiáng)度之間的平衡。這種競爭在體外得到了很好的證明，其中TCR誘導(dǎo)的遷移阻滯可以被一些（但不是所有的）趨化因子信號所覆蓋。T細(xì)胞阻滯依賴于LFA1-ICAM1介導(dǎo)的粘附和TCR信號，導(dǎo)致前沿肌動蛋白細(xì)胞骨架的快速變化，微管組織中心的重新定位，并在T細(xì)胞和APC之間的界面形成穩(wěn)定的免疫突觸。在分子水平上，目前尚不清楚停止和去信號是如何被優(yōu)先排序的，因為TCR和趨化因子受體通常共享共同的下游信號中間體。在炎癥部位，APC表面的同源抗原-MHC復(fù)合物是一個強(qiáng)大的停止信號。
生物活性脂質(zhì)對T細(xì)胞遷移的控制，主要是在淋巴結(jié)（和組織）的淋巴管出口，最為著名的是淋巴管中鞘氨醇-1-磷酸鹽（S1P）梯度，可被活化T細(xì)胞上表達(dá)的GPCR鞘氨醇-1-磷酸鹽受體（S1PR1）感知。炎癥誘導(dǎo)的白三烯，特別是白三烯B4（LTB4），是白細(xì)胞的有效趨化劑。同時，高親和力的LTB4受體BLT1在T細(xì)胞分化過程中表達(dá)上調(diào)。這些脂質(zhì)趨化劑可以在幾分鐘內(nèi)產(chǎn)生，并且具有高度擴(kuò)散；因此，它們的可用性和組織覆蓋可能比在環(huán)境中靶向生產(chǎn)趨化因子更普遍。通過對淋巴結(jié)生發(fā)中心動力學(xué)的研究，人們發(fā)現(xiàn)了許多在免疫引導(dǎo)和定位方面的新參與者，其中TFH細(xì)胞和B細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)的定位和保留對于高親和力抗體分泌細(xì)胞的成功發(fā)展至關(guān)重要。生發(fā)中心的組織部分由卵泡邊緣的氧化甾醇配體引導(dǎo)，結(jié)合TFH細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)GPCREBI288。- Fowell DJ, et al. The spatio-temporal control of effector T cell migration，https://doi.org/10.1038/s41577-021-00507-0
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