今日《自然》：生酮飲食助力抗癌，證據(jù)找到了！與藥物聯(lián)用，讓“癌癥之王”停止生長
2024-08-16 點擊量：635
早在古希臘時期，哲學家希波克拉底和柏拉圖就在探討禁食的健康益處。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，間歇性禁食通過對代謝的重新布局，使得身體的能量供應從葡萄糖轉(zhuǎn)換為酮體，從而帶來減輕體重、減少炎癥等一系列健康收益。此外，同樣以生成酮體為目的的“網(wǎng)紅”飲食方式——生酮飲食，也能取得與間歇性禁食相似的效果。生酮飲食攝入的主要能量不再是碳水化合物，取而代之的是大量脂肪。這樣一來，身體就會以脂肪代替葡萄糖作為能量供給，靠肝臟分解脂肪產(chǎn)生酮體，為生命活動提供燃料。現(xiàn)在，科學家發(fā)現(xiàn)禁食與生酮飲食的這種特質(zhì)，還能為“癌癥之王”胰腺癌的治療帶來新的希望！在今日最新上線的《自然》論文中，加州大學舊金山分校Davide Ruggero教授帶領的團隊發(fā)現(xiàn)，在使用一種臨床試驗階段癌癥新藥的同時通過生酮飲食喂養(yǎng)，可以“餓死”小鼠體內(nèi)的腫瘤，讓胰腺癌停止生長。雖然禁食對代謝的影響早已有所發(fā)現(xiàn)，但一直以來，禁食信號如何在蛋白質(zhì)組水平上改變基因表達、從而重塑代謝，卻缺乏足夠的理解。在這項研究中，Ruggero團隊首先發(fā)現(xiàn)，真核細胞翻譯起始因子4E（eIF4E）的磷酸化在禁食過程中被誘導。自從被發(fā)現(xiàn)以來，eIF4E磷酸化的生理功能始終是未知數(shù)。而最新研究揭示了eIF4E如何改變身體代謝，從而在禁食以及生酮飲食期間轉(zhuǎn)換為消耗脂肪來供能。eIF4E磷酸化控制了參與脂質(zhì)分解代謝以及酮體生成的基因翻譯。在禁食或生酮飲食期間，eIF4E磷酸化會通過特定的翻譯調(diào)控元件來調(diào)控肝臟中的信使RNA。相反，抑制eIF4E磷酸化則會損害禁食和生酮飲食引起的酮體生成。▲在禁食期間，通過eIF4E磷酸化調(diào)控了生酮過程（圖片來源：參考資料[1]）有趣的是，研究還發(fā)現(xiàn)脂肪酸在這個過程中扮演了意想不到的角色。在禁食或生酮飲食期間，游離的長鏈脂肪酸含量上升，它們充當了信號分子，激活了營養(yǎng)傳感器——AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），AMPK進一步增強了MNK（MAP激酶的相互作用激酶）的磷酸化，而MNK又是eIF4E磷酸化的激酶。到這里，一條由脂肪酸介導的完整信號通路水落石出——AMPK-MNK-eIF4E軸調(diào)控著生酮過程，也將生酮與翻譯控制聯(lián)系了起來。在找到這條信號通路后，Ruggero教授意識到，這些發(fā)現(xiàn)與癌癥治療產(chǎn)生了奇妙的聯(lián)系。此前Ruggero教授與合作者共同開發(fā)出了一款癌癥候選藥物——tomivosertib（eFT508）。這種藥物分子目前仍在臨床試驗階段，其作用原理是MNK1與MNK2抑制劑?？茖W家們試圖將eFT508用于胰腺癌治療，通過阻斷eIF4E的生成，來阻止腫瘤生長。然而，由于葡萄糖、碳水化合物可以維持能量供應，因此胰腺癌可以繼續(xù)生長。既然如此，通過改變飲食策略、借助使用脂肪供能的生酮飲食，是否可以阻斷癌細胞的能量供應、提升eFT508的治療效果呢？▲生酮飲食與eFT508聯(lián)合抑制腫瘤生長的機制（圖片來源：參考資料[1]）在最新研究中，Ruggero團隊開展了小鼠實驗。研究團隊首先對小鼠采用生酮飲食，迫使胰腺腫瘤僅消耗脂肪，然后使用癌癥藥物eFT508。在這種情況下，藥物切斷了癌細胞僅有的營養(yǎng)供應，腫瘤也縮小了。在此前的臨床試驗中，eFT508對人體的安全性已經(jīng)得到證實?，F(xiàn)在，最新研究揭示通過eFT508與生酮飲食的聯(lián)用，能夠精確消除胰腺癌。由此，這項研究揭示了胰腺癌的全新弱點，并且發(fā)現(xiàn)eIF4E磷酸化的抑制劑可以靶向這一弱點，為飲食干預和小分子藥物的聯(lián)合療法提供了理論基礎。研究團隊也推測，在胰腺癌之外，大多數(shù)其他癌癥也具有各自的弱點，因此將來有望找到更多包含了飲食策略的癌癥精準治療策略。[1] Yang et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07781-7[2] A ketogenic diet could improve the response to pancreatic cancer therapy. Retrieved Aug. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1054236
