自身免疫疾病領(lǐng)域是全球僅次于腫瘤的第二大用藥市場，具有龐大的市場規(guī)模和增長潛力。
從2023 年的全球藥物銷售情況來看，自免領(lǐng)域多款重磅炸彈均保持快速成長的趨勢。雖然Humira因仿制藥上市在2022年退下了久居十年的“藥王”寶座，但Dupixent首次突破百億美元，預(yù)計COPD獲批后還會進一步推高其銷售額。IL-12、IL-23、CD20、IL-17、JAK等靶點藥物銷售額也迅速增長，同時隨著這些重磅藥物的出現(xiàn)，Asthma、AD、IBD、RA、Psoriasis等多個自免疾病的熱度進一步推高，各大藥企也爭相布局相關(guān)管線。特別是2022年來，自免領(lǐng)域的交易和收購一波接一波，MNC紛紛入場，交易金額屢創(chuàng)新高。2023年全球藥品銷售額TOP50中自免領(lǐng)域藥物
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點，如不及時治療，會造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。SLE的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，系統(tǒng)受累表現(xiàn)多樣，病程和疾病嚴重程度不一；不同患者臨床表現(xiàn)各異，同一患者在病程不同階段出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)；相同臨床表型的患者預(yù)后亦有差異。SLE的自然病程多為病情的加重與緩解交替。
SLE臨床表現(xiàn)
系統(tǒng)性紅斑狼瘡---皮疹
全球SLE患者數(shù)量約800萬人。根據(jù)《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》，我國約有100萬名SLE患者。SLE患病率地域差異較大，全球患病率為0~241/10萬，中國大陸地區(qū)患病率約為30~70/10萬；發(fā)病率全球為5.14/10萬人；中國為8.57/10萬人，并且SLE好發(fā)于育齡期女性，女性發(fā)病年齡多為15~40歲，男女患病比約為1:10。指南療法方面，羥氯喹和糖皮質(zhì)激素作為無禁忌SLE患者的長期基礎(chǔ)治療，療效不佳時可聯(lián)合使用免疫抑制劑，并適當調(diào)整激素用量；經(jīng)激素和/或免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE患者，可考慮使用生物制劑進行治療。
2019年EULAR SLE治療建議總結(jié)
系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE用藥原則--《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》
SLE的發(fā)病機制較復(fù)雜，涉及先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的失調(diào)，多種細胞和體液成分在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用，B細胞免疫異常與I型干擾素（IFN）系統(tǒng)的激活已被驗證是SLE的核心發(fā)病機制，目前藥物開發(fā)的主流方向也是基于此。除此之外，以下這些元素共同參與了SLE的復(fù)雜免疫途徑，突顯了SLE發(fā)病機制的多面性：（1）中性粒細胞（Neutrophils）及其產(chǎn)物（如中性粒細胞外陷阱）是強大的核酸來源，這些核酸可以激活漿細胞樣樹突狀細胞，并通過降低其激活閾值來刺激T細胞；（2）巨噬細胞（Macrophages）在狼瘡的發(fā)病和傳播中都有重要作用。巨噬細胞清除凋亡細胞的能力缺陷可能導(dǎo)致凋亡物質(zhì)的積累，從而成為自身抗原的來源。巨噬細胞是促炎細胞因子（如IL-1、IL-6和IFNγ）的關(guān)鍵生產(chǎn)者，作為抗原呈遞細胞，并釋放炎癥介質(zhì)，引起組織損傷和纖維化；（3）自然殺傷細胞（Natural killer cells）在調(diào)節(jié)其他免疫細胞的活性和生存方面發(fā)揮重要作用，并產(chǎn)生細胞因子（如IFNγ和IL-17）；（4）自身反應(yīng)性CD4 T細胞和B細胞會增強免疫反應(yīng)，它們的激活依賴于共刺激分子的適當結(jié)合；（5）漿細胞（Plasma cells）的成熟過程依賴于在細胞因子（如B細胞激活因子）的影響下，B細胞的增殖和分化。（6）Th17細胞是產(chǎn)生IL-17或IL-21等細胞因子的CD4 T輔助細胞的一個亞群，能夠促進炎癥和漿細胞的分化。Th17細胞在IL-23的影響下被激活、擴增和維持。（7）CD8+細胞毒性T細胞能夠在皮膚、腎臟或大腦中介導(dǎo)組織損傷。（8）調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T cells）是CD4 T細胞的一個亞群，對于維持免疫耐受性和防止自身免疫反應(yīng)至關(guān)重要。SLE發(fā)病的關(guān)鍵細胞和體液驅(qū)動因素作為SLE標準治療的藥物，羥氯喹、糖皮質(zhì)激素等自1950年代以來就已開始使用。1960年代，醫(yī)生開始聯(lián)用免疫抑制劑應(yīng)對SLE。2011年貝利木單抗（Belimumab）FDA獲批，成為50年來首個獲批治療SLE的生物制劑；2019年該藥在我國獲批，隨后適應(yīng)證擴大至兒童SLE和成人狼瘡腎炎（LN）。2021年FDA批準了2款新藥，一款是靶向Ⅰ型干擾素受體（IFNAR）單抗藥物Anifrolumab，另一個是小分子鈣調(diào)磷酸酶抑制劑Voclosporin獲批用于LN。泰它西普2021年基于II期數(shù)據(jù)在我國附條件獲批上市，2023年11月轉(zhuǎn)為完全批準。利妥昔單抗（Rituximab）最早獲批用于治療淋巴瘤，其針對SLE和LN 治療的兩項臨床試驗未達主要終點，因此沒有獲得SLE適應(yīng)證，然而臨床實踐中觀察到其有效性，目前在某些臨床表型的SLE患者中仍使用。
SLE治療藥物發(fā)展Timeline及未來展望
現(xiàn)有治療SLE的生物制劑概覽
由于目前獲批SLE適應(yīng)癥的藥物較少，市場目前還是一片藍海，從數(shù)據(jù)庫查詢，2022年歐美日國家市場規(guī)模達到26億美元，預(yù)計十年后將翻倍。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)則顯示，2020年全球SLE治療藥物市場規(guī)模達16億美元，預(yù)計2025年將達65億美元。2021年中國SLE藥物市場規(guī)模約4億美元，預(yù)計2030年市場規(guī)模將達到34億美元。SLE在研藥物靶點，主要包括以下幾個方向，部分靶點藥物已獲批用于治療SLE外的其他疾病，這些新靶點也為SLE疾病的治療帶來了新的可能性：? 靶向B細胞：CD19、CD22、CD20、CD38、BAFF-APRIL等；? 靶向T細胞共刺激因子：CD40-CD40L和CD28–CD80/CD86等；? 靶向胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：JAK1/JAK2、BTK等；? 靶向細胞因子：IL12-IL23、IL17、IFN等。
SLE已批準和在研藥物靶點
榮昌生物在SLE領(lǐng)域已有獲批產(chǎn)品泰它西普，并且近年來一直在做臨床試驗嘗試拓展其他適應(yīng)癥。此外，國內(nèi)主要進軍這一領(lǐng)域的藥企，包括布局生物藥的恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、智翔金泰、科越醫(yī)藥等；布局小分子化藥的諾誠健華、亞盛醫(yī)藥、安銳生物等；還有布局細胞療法的明聚生物、亙喜生物、博雅輯因等企業(yè)，但項目均還在臨床早期，未有臨床結(jié)果公布。5月，中國學(xué)者在EULAR2024上發(fā)布了一款CD19靶向的CAR-T細胞療法在中國成年人活動性SLE患者中的最新臨床數(shù)據(jù)，表現(xiàn)出了良好的安全性和有效性。據(jù)了解，近幾年CD19靶向的CAR-T細胞療法已有多篇文獻報道其在SLE患者中的臨床獲益，該療法可能成為SLE有效的治療手段，尤其是給難治性SLE患者帶來新的治療選擇。8月，三生國健披露該公司申報了SLE領(lǐng)域相關(guān)新藥項目BDCA2抗體，為國內(nèi)首家申報臨床，同時也是該靶點全球第二款獲FDA批準進入臨床的抗體藥物，有BIC潛力。據(jù)調(diào)研，該靶點較新穎，全球首款BDCA2抗體為渤健的BIIB059，用于治療SLE和CLE，目前處于臨床III期階段。很高興看到國內(nèi)企業(yè)能夠在臨床開發(fā)難度極高的SLE領(lǐng)域?qū)π掳悬c進行布局跟進，這也體現(xiàn)了現(xiàn)階段國內(nèi)藥企開始從跟風(fēng)熱門靶點到敢于冒險創(chuàng)新的轉(zhuǎn)變。目前，自免領(lǐng)域特應(yīng)性皮炎、銀屑病等疾病熱門靶點賽道已開始擁擠，并且即將迎來國產(chǎn)化替代。但由于國內(nèi)自免市場仍有巨大的未被滿足臨床需求，而且隨著醫(yī)療水平、診療率的進一步提升，未來市場還有很大的提升空間，所以也吸引著越來越多國內(nèi)藥企布局自免管線。各企業(yè)對于自免創(chuàng)新藥的布局與立項也在逐步前移，與國際化接軌，希望能夠加快我國自免創(chuàng)新藥的開發(fā)與臨床應(yīng)用，給國內(nèi)數(shù)千萬自免患者帶來新的希望。
