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通用型CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病

2024-10-22    點擊量:540

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什么是自身免疫性疾病?

自身免疫性疾病是一組以破壞免疫耐受為特征的異質(zhì)性疾病《詳細見關(guān)于自身免疫性疾病,你知道多少種》。對抗原的過敏反應(yīng)會導致自身反應(yīng)性T細胞和B細胞的形成,進而產(chǎn)生攻擊自身器官的自身抗體。自身免疫性疾病包括類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1 型糖尿病、丘疹性蕁麻疹和多發(fā)性硬化癥。在所有自身免疫性疾病中,針對患者自身抗原的自身反應(yīng)性B細胞克隆和自身抗體往往先于臨床癥狀的出現(xiàn)。然而,并非所有慢性炎癥性疾病都是自身免疫性疾病。例如,銀屑病、克羅恩病或強直性脊柱炎等疾病的病理生理學中尚未發(fā)現(xiàn)B細胞介導,但在臨床上表現(xiàn)為慢性炎癥。

引發(fā)慢性炎癥和組織損傷的自身免疫循環(huán)


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為什么CAR-T可以治療自身免疫性疾???


自身免疫性疾病可以通過識別B細胞特異性表面分子的 CAR-T細胞來治療:美國NIH國家癌癥研究所James N. Kochenderfer通訊在《Nature reviews immunology》發(fā)表論文“Chimeric antigen receptor T cell therapy for autoimmune disease”,對CAR T細胞治療自身免疫性疾病的現(xiàn)狀和未來方向進行了全面分析。
在自身免疫性疾病中靶向B細胞的一個核心原理源于B細胞通過自身抗體的產(chǎn)生、抗原呈遞和炎性細胞因子的產(chǎn)生在驅(qū)動發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、抗合成酶抗體綜合征、系統(tǒng)性硬化癥和重癥肌無力的臨床試驗中,抗CD19 CAR-T細胞已顯示出包括組織固有的B細胞和漿母細胞等B細胞的大量清除。重要的是,這些早期研究報告了快速的疾病控制和良好的安全性,與腫瘤學環(huán)境相比,觀察到的細胞因子釋放綜合征(CRS)或神經(jīng)毒性最小。
在自身免疫性疾病中,針對 B 細胞的CARs被用于靶向B細胞特異性表面分子CD19。經(jīng)過擴增和 通常使用Flu和Cy的組合,將CAR-T細胞再注入患者體內(nèi),使其進一步擴增并清除所有CD19表達的細胞。擴增并清除所有表達CD19的B細胞。CD19陰性細胞(其中包括骨髓中的長壽命漿細胞)則不會受到CAR T細胞介導的細胞毒性。

自體CAR-T細胞治療原理


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通用型CAR-T治療自身免疫性疾病臨床研究

自體CD19 CAR-T細胞于2021年首次在1名SLE患者中觀察到初步療效反應(yīng),隨后2022年有5例SAE也被證明對自體CD19 CAR -T療法有令人鼓舞的療效反應(yīng),去年,來自德國Erlangen大學醫(yī)院的Fabian Muller博士在美國血液學會(ASH)公布一項自體CAR-19 T細胞療法用于15例自免患者數(shù)據(jù),其中8例SA患者在治療3個月后均達到完全緩解,并維持SLE的疾病活動治療(SLEDAI)為0。同時,所有15例接受CART細胞治療的患者均完全停用免疫抑制劑。更可喜的是,接受治療的15例患者均未觀察到3級和以上的CRS和ICAN。目前國內(nèi)的CART企業(yè)和國外頭部MNC如諾華、BMS都開始布局和開展針對SLE等自身免疫疾病的CAR-T療法,并觀察到初步療效反應(yīng)。


華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院進行的這項研究納入5例復發(fā)難治性AQP4陽性NMOSD患者、5例多發(fā)性骨髓瘤患者,所有患均接受伊基奧侖賽注射液治療。研究人員對患者的血液和腦脊液樣本進行單細胞多組學分析,以研究CAR-T細胞在自身免疫性疾病患者的體內(nèi)特性。

研究發(fā)現(xiàn),在NMOSD患者的外周血和腦脊液中B細胞免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IgVH)序列只存在13%的重疊區(qū)域,說明腦脊液中的B細胞多源于中樞神經(jīng)固有的B細胞,而非來自外周血。具有趨化特性的CAR-T細胞可以穿透血腦屏障進入中樞,直接殺傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常漿細胞,減少鞘內(nèi)自身抗體的分泌以及免疫細胞的異常激活,從而糾正NMOSD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫紊亂狀態(tài),有利于患者的中樞免疫重建。

研究表明,免疫病患者體內(nèi)CAR-T細胞是以CD8+的細胞毒性CAR-T細胞表型占主要地位,且與相匹配的對照組相比,CAR-T細胞殺傷功能降低。以上特性解釋了免疫病患者CAR-T治療后CRS嚴重程度相對較輕及CAR-T細胞存續(xù)時間相對較短的現(xiàn)象,有利于患者盡早的免疫重建,進一步證實了伊基奧侖賽注射液在自身免疫病中良好的安全性。


邦耀生物(BRL Medicine)宣布其所開發(fā)的新一代同種異體通用型CAR-T療法TyU19用于治療自身免疫疾病的研究成果發(fā)布于國際頂級學術(shù)期刊《細胞》上。分析顯示,TyU19能夠在兩周內(nèi)使得3名難治性自身免疫疾病患者的B細胞耗竭,并逆轉(zhuǎn)了兩名彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥(SSc)患者體內(nèi)器官的大面積纖維化損傷。根據(jù)新聞稿,TyU19是在治療自身免疫疾病研究中獲得積極結(jié)果的全球首個同種異體通用型CAR-T療法。

這次所公布的試驗是一項由研究者發(fā)起的研究,旨在評估TyU19用于治療復發(fā)性或難治性自身免疫疾病患者的療效與安全性,預(yù)計招募包含系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、炎性肌病、ANCA相關(guān)系統(tǒng)性血管炎、抗磷脂綜合征患者。在這次所發(fā)布的結(jié)果當中,一名難治性免疫介導的壞死性肌?。↖MNM)患者和兩名系統(tǒng)性硬化癥患者接受了TyU19單次輸注。

團隊使用健康供者來源的T細胞,經(jīng)過基因工程改造,制備出針對B淋巴細胞CD19的通用型靶向CAR-T細胞藥物(TyU19),實現(xiàn)了CAR-T細胞的批量生產(chǎn),滿足了CAR-T細胞治療的隨時使用。


分析顯示,CAR-T細胞在輸注超過3個月后仍持續(xù)存在于患者體內(nèi),并在2周內(nèi)實現(xiàn)了完全的B細胞耗竭。在6個月的隨訪期間,通過對兩種疾病的臨床緩解指數(shù)評分進行分析,所有三名患者均達到疾病深度緩解。
IMNM受試者為42歲的女性。影像及病理檢查顯示,她在接受TyU19治療后肌肉炎癥得到顯著緩解,嚴重骨骼肌損傷獲得改善,其總改善評分(TIS)迅速(2個月)從基線的72.5上升至100,并在隨后的隨訪期間持續(xù)保持這一水平。
另外2名患有嚴重系統(tǒng)性硬化癥的受試者,在接受TyU19細胞治療后,所有患者的CRISS評分在幾個月內(nèi)得到顯著提高;且在皮膚纖維化方面,2名患者修改后的Rodnan皮膚評分(mRSS)均顯著下降。此外,患者的重要器官纖維化損傷也均得到了逆轉(zhuǎn),并在6個月的監(jiān)測期內(nèi)持續(xù)改善。
整個治療過程耐受性良好,在三位患者中均未觀察到細胞因子釋放綜合征(CRS)、移植物抗宿主?。℅vHD)、免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)

接受TyU19治療的IMNM與SSc患者均獲得緩解

小結(jié):

目前CAR-T細胞療法在治療自身免疫病上能看到讓人欣喜的療效,但和CAR-T治療血液腫瘤一樣,研發(fā)過程必然會面對療效,安全性、價格(和現(xiàn)有自免性藥物相比)等因素的影響,當然,在療效方面如果長期隨訪能夠證明比現(xiàn)有治療方法更有效和安全,有利于難治性的自身免疫性疾病,那么價格問題可以暫時忽略,當然我們更愿意看到CAR-T能更低價格的用于不死的癌癥—自身免疫性疾病患者中,這又解決了一個世界級的疾病治療難題。