隨著人類壽命的延長和老齡化人口的增加，抗衰老研究成為了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要課題，眾多科技圈大佬如Facebook創(chuàng)始人馬克·扎克伯格、比爾蓋茨、谷歌創(chuàng)始人拉里·佩奇等紛紛向抗衰老領(lǐng)域投入巨資，最震撼的莫過于2022年初，抗衰老研究機構(gòu)Altos Labs獲30億美元（約合人民幣220億元）天使輪融資，Altos Labs背后的豪華資金支持者，包括前世界首富杰夫·貝佐斯，以及俄羅斯頂級富豪尤里·米爾納等，在巨大資金的支持下，抗衰老產(chǎn)業(yè)進入了爆炸式發(fā)展時期。
目前全球正面臨著老齡化加速的挑戰(zhàn)，據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年，全球60歲以上人口數(shù)量已超過5歲以下兒童人數(shù)，到2030年全球60歲以上人口將達到14億，每6人中就有1位60歲以上老人，到2050年，全球60歲以上人口將翻一番，增至21億。衰老被認(rèn)為是引發(fā)所有慢性疾病的最大風(fēng)險因素，包括心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥等。人類的衰老是一個復(fù)雜的生理過程，隨著年齡的增長，人體生理功能發(fā)生特征性改變，其中免疫系統(tǒng)是最重要的變化之一，受到越來越多專家學(xué)者的關(guān)注。
免疫系統(tǒng)保護宿主抵抗病原體，通過清除死亡細胞維持體內(nèi)平衡，以及調(diào)節(jié)愈合過程。自然殺傷細胞（NK）是一種先天免疫細胞，無需預(yù)先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞，是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。近年來NK細胞被確認(rèn)為衰老細胞免疫監(jiān)視的主要參與者，能迅識別和清除衰老、凋亡細胞，改善和維護機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，同時越來越多的動物及臨床數(shù)據(jù)證實NK細胞免疫療法在抗衰老領(lǐng)域應(yīng)用潛力巨大。 |
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| Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan | 2016年《Nature》：以NK細胞為主的免疫細胞清除衰老細胞可使動物壽命延長20%-30% |
| Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial | 2022年《Frontiers in Immunology》：自體NK細胞輸注能顯著緩解T細胞衰老、衰竭，抑制衰老相關(guān)分泌表型因子（SASP） |
| Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs | 2022年《Biochemistry and Biophysics Reports》：經(jīng)擴增培養(yǎng)的自體NK細胞，除了表現(xiàn)出很強的殺腫瘤細胞和清除衰老細胞的能力，而且在回輸后能降低血液中PBMC的衰老標(biāo)記物 |
NK細胞表面表達多種激活性受體和抑制性受體，通過與相應(yīng)的配體結(jié)合后共同調(diào)控NK細胞功能，發(fā)揮高效識別和殺傷體內(nèi)異常細胞（如衰老細胞、腫瘤細胞、病毒感染細胞等）的同時保護正常細胞免攻擊，對維護機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起到了著重要作用。
在NK細胞殺傷異常細胞的過程中，激活性受體發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，NKG2D是c型凝集素超家族中的一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，以同二聚體的形式表達在人的所有NK細胞上，是最關(guān)鍵的激活性受體之一， NK細胞通過NKG2D受體與靶細胞上表達的NKG2D配體（NKG2DL）相結(jié)合，觸發(fā)NK細胞激活信號，從而殺傷靶細胞。NKG2DL在正常細胞中幾乎不表達或較少表達，但在衰老細胞、感染細胞、腫瘤細胞等異常細胞中高表達，因此NK細胞可以通過激活性NKG2D受體精確識別NKG2DL（MICA、ULBP2）靶向殺傷衰老細胞，發(fā)揮抗衰老作用。然而，一些衰老細胞通過表達抑制性配體（HLA-E）與NK細胞上抑制性NKG2A受體相結(jié)合，從而逃避NK細胞的殺傷，衰老細胞的免疫逃避導(dǎo)致它們在組織中長期積累，不斷分泌多種促炎因子，破壞組織功能，重塑組織結(jié)構(gòu)以及影響臨近細胞，進而驅(qū)動衰老和各種慢性疾病的發(fā)生。因此“高質(zhì)量”NK——高表達激活型受體NKG2D同時低表達抑制性受體NKG2A的NK細胞或是治療抗衰的關(guān)鍵。近日，川大團隊發(fā)布了靶向NKG2DL的NKG2D-CAR T 細胞在小鼠及非人靈長類體內(nèi)，展示出高效的衰老細胞清除效果的成果，NK作為免疫系統(tǒng)的核心部分，是體內(nèi)衰老細胞清除的主力軍，通過回輸高質(zhì)量NK細胞或擁有延緩衰老的潛能，此外，將NKG2DL作為抗衰細胞療法的靶點同樣也適用CAR-NK細胞療法，相較于CAR-T細胞療法，NK細胞療法引發(fā)移植物抗宿主病（GvHD）和細胞因子釋放綜合征（CRS）的概率極低，具有更高的安全性。NKGen Biotech也于近期宣布其開發(fā)用于治療阿爾茲海默癥（AD）的SNK01 NK細胞療法IND申請已獲美國FDA批準(zhǔn)，大腦內(nèi)的衰老細胞會加速神經(jīng)細胞損失、促進炎癥和記憶障礙，NK在體內(nèi)衰老細胞的殺傷中發(fā)揮著不可替代的作用，以清除衰老細胞為切除點有望為AD等神經(jīng)退行性疾病的治療帶來新希望。NK細胞來源廣泛，包括外周血、臍血、NK細胞系以及多能干細胞。擴大NK過繼免疫療法應(yīng)用的主要障礙是穩(wěn)定和均一的NK來源。研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，體內(nèi)的NK細胞數(shù)量在增加，但其細胞因子分泌和細胞毒性在降低，年齡相關(guān)的 NK細胞功能障礙會增加感染、惡性腫瘤、炎癥性疾病等疾病的發(fā)生。對于老年群體，健康年輕供體的異體NK顯然是更優(yōu)選擇。外周血和臍血NK擴增產(chǎn)生的細胞僅能滿足單個患者有限的幾次劑量，耗時且價格昂貴；NK 系基因不穩(wěn)定，需要在輸注之前輻照，輻照后的細胞僅能存活 48 h，不能達到長期的治療效果，所以目前亟需尋找新的NK來源。誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）技術(shù)作為全球生命科技領(lǐng)域最頂尖的新興技術(shù)之一，自問世以來便成為國際干細胞界的研究焦點，基于iPSC強大的自我更新能力和人體三胚層細胞分化潛能，iPSC來源NK具有批次產(chǎn)量大、質(zhì)量穩(wěn)定均一、較好的擴增力、耐凍存復(fù)蘇等優(yōu)勢，iPSC還易進行基因工程化改造，進而獲得藥效增強以及更低免疫原性的iNK細胞藥物。此外，iNK細胞表面不僅激活性受體高表達，與PBNK相比，抑制性受體NKG2A、KIR低表達，總的來看iNK細胞表現(xiàn)出更高的活性，或是最適合用于抗衰治療的NK細胞。雖然目前在全球范圍內(nèi)已有多家企業(yè)布局iNK細胞療法，但仍處于相對新興的早期研發(fā)階段。在今年國外iPSC龍頭Fate與Century皆出師不利、砍線裁員停合作的大背景下，國內(nèi)企業(yè)仍頂住壓力取得了重大進展，中盛溯源與啟函生物雙雙挺進臨床，標(biāo)志著我國iPSC衍生的NK細胞療法已經(jīng)推進到全球領(lǐng)先階段。究其根本，在國際范圍成為“并駕齊驅(qū)”的行業(yè)先鋒源自研發(fā)功底的厚積薄發(fā)，今年4月一舉拿下“國內(nèi)首個獲批iNK”頭銜的中盛溯源，就是由iPSC技術(shù)國際首創(chuàng)人之一俞君英博士領(lǐng)銜創(chuàng)立的。有了技術(shù)的積累、進展的領(lǐng)先，接下來的每一步都只能靠自己摸索、創(chuàng)新。在進度與國際接軌的前提下，企業(yè)不僅要腳踏實地，打好現(xiàn)有的產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)，更要仰望星空，思考未來的競爭格局，打造獨特優(yōu)勢。通過整理的表格我們不難發(fā)現(xiàn)，目前在研的iNK產(chǎn)品仍保留著做“T細胞”的思路，試圖在腫瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域分一杯羹。這不會出錯，但也難免日后不會陷入同適應(yīng)癥下的效價之爭。而如果思路打開，結(jié)合iNK本身的獨特優(yōu)勢，順勢而為，或可像司美格魯肽一樣，打開一個新穎且潛力巨大的抗衰老藥物新賽道。iPSC來源iNK憑借其批次產(chǎn)量大、質(zhì)量穩(wěn)定均一、高免疫活性等優(yōu)勢在抗衰老治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力，雖然仍需要更多的科學(xué)研究和臨床試驗來驗證其療效和安全性，但相信隨著行業(yè)的發(fā)展和技術(shù)的不斷成熟，這些問題會逐一得到解決，讓我們共同期待這一創(chuàng)新技術(shù)能夠為人類的健康和長壽帶來更多希望。
https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-healthSci Transl Med. 2023 Aug 16;15(709):eadd1951.Cells. 2022 Mar 17;11(6):1017.Cells. 2020 Mar 10;9(3):671.Blood. 2020 Feb 6;135(6):399-410.自然殺傷細胞活化性受體及其配體的研究進展[J]. 國際免疫學(xué)雜志,2015,38(4):352-357.臍帶血單個核細胞誘導(dǎo)多能干細胞來源自然殺傷細胞的生物學(xué)特性[J].中華細胞與干細胞雜志:電子版, 2021, 11(6):8.
